NF-κB在2型糖尿病中的发病机制

王水秀，马云青

（1.南昌大学研究生院 医学部，江西 南昌 330006；2.井冈山大学 护理学院，江西 吉安343009；3.南昌大学第一附属医院 干部科，江西 南昌 330006）

NF-κB在2型糖尿病中的发病机制

王水秀1，2，马云青3

（1.南昌大学研究生院 医学部，江西 南昌 330006；2.井冈山大学 护理学院，江西 吉安343009；3.南昌大学第一附属医院 干部科，江西 南昌 330006）

2型糖尿病在病理本质上是一种亚急性或慢性炎症性病变，其发生发展伴随着炎症反应，其中一个重要的发病机制是胰岛素抵抗.核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一类重要的核转录因子，参与了炎症和凋亡等病理生理过程，另外，NF-κB信号途径在胰岛素抵抗发生机制中有着非常重要作用.NF-κB信号转导通路的活化与炎症反应及胰岛素抵抗的发生密切相关.文章就NF-KB在糖尿病发生中的作用作一综述.

核因子一KB；2型糖尿病；炎症反应；胰岛素抵抗

近20年来，糖尿病的患病率在世界各国迅速增长，已成为一种全球性疾病，尤其在我们发展中国家呈现流行趋势.糖尿病是一种环境因素和遗传因素共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，是常见病、多发病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病.临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，主要表现在视网膜、肾脏、神经、心脏、血管等组织的慢性病变.其中以血管的病变相对较多，通常易并发肾脏、眼底、神经及心肌等病变，成为决定病人生存年限的主要因素.

综合目前的研究[1]，糖尿病患者通常存在明显的微循环障碍，这与炎症、凋亡等生理过程紧密相关，2型糖尿病在病理本质上是一种亚急性或慢性炎症性病变，其发生发展伴随着炎症反应，这与病变导致的内皮细胞和巨噬细胞被激活，从而释放各种炎症介质和自由基有关.核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一类重要的核转录因子，为促炎因子，参与了炎症和凋亡等病理生理过程[2].2型糖尿病其中一个重要的发病机制是胰岛素抵抗，而NF-κB信号途径在胰岛素抵抗发生的分子机制中发挥重要作用，然而它的生物学意义尚未被认识.现将对NF-κB与2型糖尿病的关系综述如下.

1 NF-κB与炎症反应的关系

1.1 NF-κB的概述

NF-κB是一个独特的核转录因子，其主要功能是调节多种细胞因子和功能蛋白的表达，参与多种脂肪细胞基因的转录.NF-κB是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强κB序列相结合的蛋白质因子，最初是由Sen等[3]做实验时发现的一种提取物，他们把它命名为NF-κB.NF-κB是由多肽p50和p65亚基形成.属Rel蛋白家族成员，NF-κB的抑制物IκB有6种成分，而IκBα作为NF-κB的主要调控抑制蛋白，调控NF-κB的转录活性.当细胞在静息状态下，NF-κB以潜在状态存在细胞浆中，无活性；当IκBα与NF-κB二聚体结合成三聚体复合物，则以无活性的形式存在于胞质中，当细胞受到细菌、氧化应激、前炎症细胞因子、内毒素等刺激后，NF-κB进入胞核与特异性基因启动子结合，致基因转录调节，蛋白质合成增加.

1.2 NF-κB与炎症反应

M.P.Sajan等研究[4]发现,糖尿病患者因高血糖可诱导细胞内氧化应激的增强，通过PKC途径使活性氧（ROS）生成增多,而ROS可通过MAPK途径激活氧化还原敏感的转录因子NF-κB，其下游信号通路在细胞炎症反应的信号转倒上起重要作用.另外，高糖及糖基化产物也可以使NF-κB的活化增加，NF-κB被激活后，从而进入细胞核，在核内与多种基因启动子特异性序列结合，例如趋化因子IL-1（白细胞介素-1）启动子含有NF-κB的结合位点，即而可促进IL-1诱导磷酸化NF-κB P56蛋白表达增多，从而释放 IL-6、IL-8、TNF.a、CRP等炎症因子，从而诱导内皮细胞表达一系列粘附分子及趋化因子[5-6]，通过分析活化重要的前反应转录因NF-κB，增加血管SMC（平滑肌）的前炎症反应.还有研究表明[7-8]，高血糖可直接刺激或活化多元醇代谢途径，通过蛋白激酶C及氧化应激引起细胞膜NF-κB的活化，促使单核细胞增殖及分泌大量人单核细胞趋化蛋白1等炎症因子，参与炎症反应.NF-κB作为促炎因子，间接表明了NF-κB在糖尿病的发生、发展中起着一定的作用.大部分研究认为，糖尿病患者NF-κB的活性是增强的.NF-κB信号转导通路参与炎症反应的过程，所以，通过抑制NF-κB信号转导路径的信号传导可防止和（或）治疗炎症反应.

2 胰岛素抵抗与NF-κB

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗 IR（Insulin Resistance，IR）是机体的一种异常病理生理状态，在2型糖尿病发病机制中扮演着十分重要的角色.它导致胰岛素敏感组织受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低.

2.2 胰岛素信号通路转导阻断

胰岛素信号转导主要是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）途径和Ras复合体途径2条通路.PI-3K介导的通路是胰岛素信号转导的主要途径，是靶细胞介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶.有研究表明[9]，NF-κB可通过氧化应激或激活IKK（IKB激酶）上游激酶而使IKK活化，增加IR（胰岛素受体）及IRS（胰岛素受体底物）的丝氨酸磷酸化，影响PI3K和GLUT4等关键蛋白的转位和抑制PI-3K的表达，使IKB发生构象改变，从而干扰胰岛素信号的转导[10-11]，进而导致胰岛素抵抗的发生.另外，有研究[12]表明，炎症因子TNF-α通过抑制胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化，从而抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等来影响胰岛素敏感性基因的表达，促进游离脂肪酸的释放，引起胰岛素抵抗.NF-κB抑制剂可以阻断炎症因子TNF-α在信号转到途径中对胰岛素受体及胰岛素受体底物磷酸化的抑制作用，从而改善胰岛素抵抗.S.A.Sarkar等研究发现[13]通过NF-κB活化,胞嘧啶诱导细胞凋亡途径,调节小鼠胰岛β细胞因子凋亡过程也起重要作用,从而破坏胰岛的可行性和完整性，至使胰岛素分泌不足.

2.3 干预与治疗和NF-κB相关的胰岛素抵抗

NF-κB信号转导通路可能参与了多因素引起的胰岛素抵抗过程，所以，通过抑制NF-κB信号转导通路可防治胰岛素抵抗的发生和发展.目前有研究[14]发现，将骨骼肌细胞和脂肪组织共同培养，能引起骨骼肌细胞快速发生胰岛素抵抗，但用了I229（一种IKK复合物的特异性抑制剂）进行干预后，骨骼肌细胞的胰岛素抵抗有所改善.但由于高剂量的抑制剂用于患者有明显的不良反应，而限制了临床抑制.NF-κB与胰岛素抵抗具有相关性，有研究表明NF-κB的活性异常参与了胰岛素抵抗的作用，这为进一步探讨通过抑制NF-κB活性来预防和治疗胰岛素抵抗提供新的策略.

3 炎症反应与胰岛素抵抗

越来越多的证据显示，脂肪组织、脂肪细胞分泌的多种炎症因子和激素可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，与IR发生有密切联系.近年来研究[15]表明，炎症信号通路与胰岛素信号通路相互之间关系紧密.炎症因子导致IR的主要机制是胰岛素受体下游信号通路受到抑制.组织或细胞分泌的炎症因子如TNF-α，IL-6，通过激活PKC、IKK等几个丝氨酸/苏氨酸激酶从而抑制胰岛素的下游信号通路导致IR.另外，有研究[16-17]表明，炎症因子还能刺激和诱导诱导型一氧化氮合成酶（iNOS,Inductible Nitic Oxide Synthase）的产生，导致大量产生一氧化氮（NO）.而NO是很强的自由基，当它与超氧阴离子反应就会形成毒性更强的过氧化亚硝基，过氧化亚硝基直接对细胞产生毒性作用甚至诱导细胞凋亡，一氧化氮（NO）的过量制造能抑制肌肉细胞中的胰岛素信号.机体的生理和病理过程是由众多的细胞因子构成互联网络相互调节、相互作用，共同参与调节的过程，深入研究炎症细胞因子的网络调控，将有助于更全面认识IR发生机制.NF-κB的激活使得炎症因子表达增多和胰岛素抵抗发生，而这又是促进糖尿病进程的两个重要环节.有研究表明，炎症反应可进一步导致胰岛β分泌胰岛素受损及诱导产生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可能参与炎症的发生发展，从而行成恶性循环.

4 结语

综上所述，NF-κB是糖尿病发病机制方面的一个关键因素,NF-κB与多种糖尿病及其并发症发生发展关系密切，可作为新型的抗炎靶点，它作为一种重要的转录调节因子，与糖尿病发生、发展的关系是近年来研究的热点，但NF-κB与糖尿病的关系仍需大规模前瞻性的临床研究证明.

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