加替沙星引起血糖异常的特征和风险因素

宋颖

加替沙星为8－甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物，是日本杏林公司继诺氟沙星、氟罗沙星之后研制开发的抗菌新药，由BMS公司于1999年12月在美国首次上市，随后在墨西哥上市。在体外具有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R－和S－对映体抗菌活性相同。本品抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、衣原体、支原体和厌氧菌等都有强大的杀灭作用且强于其它喹诺酮类药物［1］。它有多种商品名，包括罗欣严达、海超、天坤、乐派等，用于治疗慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、膀胱炎、急性肾盂肾炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宫颈、直肠感染。

加替沙星具有口服吸收迅速，组织分布广，几乎无光毒性等特点［2］，无酶诱导作用，不改变自身和其他合用药物的清除代谢。加替沙星在体内代谢极低，主要以原形经肾脏排出。其绝对生物利用度为96%，药物浓度在服用1～2小时后达峰。在临床推荐剂量范围内，加替沙星血药峰浓度(Cmax)和血药时曲线下面积随剂量成比例增加。口服本品200mg至800mg连续14天，加替沙星的药动学呈线性的非时间信赖性。每天一次连续用药，在第三天口服或注射日常剂量后即可达到稳态血药浓度。每日1次，每次400mg，其平均稳态峰浓度和谷浓度为:口服4mg/L和0.4mg/L。加替沙星血清蛋白结合率为20%，与浓度无关。加替沙星在唾液中的浓度与其在血浆中大致相等。

加替沙星于2003年3月在中国应用于临床。加替沙星可渗透到骨骼、肺、皮肤、泌尿、生殖和中枢等组织系统，故对这些部位的感染均能起到治疗效果。在世界卫生组织的不良反应数据库中，至2008年为止，有关加替沙星的不良反应报告达2500余例，不良反应表现累计6178例次，其中糖代谢异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等共938例次，占总数的15%［3］。2006年5月4日，百时美施贵宝公司停止生产和销售加替沙星。我国国家食品药品监督管理局发布了《关于修订加替沙星制剂说明书的通知》(国食药监注［2007］42 号)［3］，对加替沙星制剂说明书进行了修改，增加了"在糖尿病患者中禁用"的警示语。加替沙星在治疗疾病的同时也带来不少的不良反应，我们只有掌握好其临床作用与不良反应才能更好的安全、有效的用药。现本文就加替沙星的引起血糖异常的特征和风险因素综述如下。

1.加替沙星引起血糖异常的发生特征

(1)低血糖

低血糖是一种迅速进展并在很短时间内即可引起包括死亡在内等严重后果的不良事件。早期症状以自主神经尤其是交感神经兴奋为主，表现为心悸、乏力、出汗、饥饿感、面色苍白、震颤、恶心、呕吐等。较严重的低血糖常出现意识模糊、精神失常、肢体瘫痪，大小便失禁、昏睡、昏迷等中枢神经系统表现，甚至引起中枢神经系统严重损伤的后遗症。血糖降低幅度不等，低者降至1mmol/L以下。

(2)高血糖

高血糖反应主要表现为口干、乏力、多饮、多食、多尿、尿糖，少数伴浮肿、酮体阳性或高渗状态，部分患者出现意识障碍，血糖升高幅度不等，高者升至60mmol/L以上，尤以肾功能障碍患者血糖升幅较大。

(3)血糖紊乱

血糖紊乱是指血糖双向改变或者不规则波动。

(4)不良反应发生时间

加替沙星(天坤)新修改的说明书中提示，使用加替沙星导致的严重低血糖通常出现在开始治疗的三天内，而出现的严重高血糖病例通常出现在给药三天后。王丹［4］的统计分析得出的数据与加替沙星说明书中的提示吻合。进过有关的体外细胞培养发现，加替沙星可阻断细胞ATP敏感性钠通道引起胰岛素水平升高，导致低血糖;同时发现加替沙星能使β细胞形成空泡，可导致胰岛素水平的变化［5］。这两项发现似乎能解释加替沙星引起血糖变化的特征:受体阻断作用发生的时间较短，所以先引起了低血糖;而β细胞形成空泡需要较长的时间，所以高血糖发生于低血糖之后。

(5)预后情况

大多数患者在停药后再进行对症治疗，可使血糖水平在近几天内得到恢复，并无太大的改变。但国外也有死亡时间的发生。所以我们要加强对患者的监护，提高警惕。

2.风险因素

(1)基础疾病

1)糖尿病

无论是否为糖尿病患者均可发生血糖异常的不良事件。加替沙星(天坤)IV期临床试验发现，糖尿病患者使用加替沙星致血糖异常不良时间的发生率明显高于非糖尿病。

2)肾功能障碍

肾功能障碍者应避免使用大部分由肾脏排泄的药物。加替沙星有95%以原形从尿中排出。临床研究显示，同程度肾功能不全者单次口服400mg加替沙星，随肾功能下降的程度不同加替沙星的总表观清除率的降低而降低，曲线下面积相应增加。肾功能障碍间接提高了血糖异常粉线，在使用加替沙星时需注意调整剂量并监测血糖。

3)肝损害

临床研究发现，肝损害患者单次口服400mg加替沙星，最大血药浓度和曲线下面积分别上升32%和23%。国内也有研究人员集中报道了4例应用加替沙星治疗乙型肝炎患者腹腔感染而发生高血糖反应的病例。不过现在还没有临床试验可以直接证实肝损害是风险因素之一，但我们不可以忽略这一因素。

(2)年龄

加替沙星属于喹诺酮类药物，不能使用不满十八周岁的青少年。国内外文献根据收集的案例分析，认为老年患者易患发。随着年龄的增大，人体的生理状况也发生了改变，肾功能的下降与伴存其它疾病等因素，使得老年人在用药方面需考虑更多的因素。

(3)合并用药

1)影响加替沙星代谢的药物

影响加替沙星的药物有丙磺舒等。丙磺舒与加替沙星并用时可能导致血糖稳态水平改变。

2)降糖药

加替沙星与格列本脲和其他降血糖药同时使用可见药效学改变。若糖尿病患者使用加替沙星后发生低血糖反应，又同时并用了降血糖药，可能使血糖起累加作用从而造成严重后果。

3)影响血糖的其他药物

(4)不合理用药

1)超适应症用药

临床中加替沙星超适应症用药现象较为常见，如用于胆囊炎、胃肠炎、阑尾炎等消化系统疾病，用于感冒、扁桃体炎、咽炎等呼吸道疾病，用于未明确奈瑟淋球菌引起的女性生殖系统感染，以及用于烧伤、各类术后感染的预防等。

2)输液速度过快

静脉滴注加替沙星，若滴速过快易引起局部不良反应，如静脉炎。加替沙星说明书中要求静脉滴注时间不少于60分钟，相关临床报道认为滴速以10～30滴/分为宜。

3)其他不合理用药现象

说明书中要求肾功能异常患者调整用药剂量。

1 宗纲，李倩，纪金梅，等.278例加替沙星所致不良反应分析［J］.中国药学杂志，2008，43(8):636 －637.

2 李江利，卫江英.加替沙星的不良反应及注意事项［J］.中国医药指南，2009，7(3):54 －56.

3 国家食品药品监督管理局.药品不良反应信息通报(第11期)［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11283.html，2006－11－7.

4 王丹.加替沙星引起血糖异常不良反应分析［J］.中国药物警戒，2006，3(6):333 －338.

5 Ishiwata Y，Sanada Y，Yasuhara M.Effects of gatifloxacin on serum glucose concentration in normal and diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2006，29(3):527 －531.