酰基化、非酰基化ghrelin与动脉粥样硬化

朱颖竑，刘乃丰

(东南大学附属中大医院心血管内科，江苏南京 210009)

随着经济的快速发展及人们生活水平的逐渐提 高，心血管疾病的发病率及病死率正逐年上升，已成为严重影响人们生活质量的疾病之一。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是动脉硬化血管病中常见的最重要的一种，以累及全身大、中型弹力型动脉为主，其中以主动脉、冠状动脉和脑动脉最为多见。近年来，各种细胞因子、信号传导因子及活性肽与AS的关系受到了愈来愈多的重视，在AS的发生与发展中发挥着相应的生物学作用。Ghrelin是一种于1999年由日本学者Kojima在大鼠胃黏膜中分离纯化得到的肽类激素，含28个氨基酸残基，通过与其受体——生长激素促分泌物受体(growthhormone secrelagogue-receptor，GHSR)相结合而发挥多种生物学作用［1］，在AS的发生、发展中可能具有重要的保护作用。

Ghrelin在体内有两种存在形式:酰基化形式，位于氨基端的第3位丝氨酸被修饰而酰基化，被称为酰基化ghrelin;非酰基化形式，即去酰基化ghrelin。位于人染色体3p25-26上的基因编码ghrelin的前体［2］，通过一系列的剪切、加工以及ghrelin酰基转移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)的催化形成成酰基化 ghrelin［3］。Ghrelin的受体GHS-R是一种G蛋白偶联受体，含有7个跨膜区域［4］，至今已研究发现其存在两种亚型，即1a型和1b型［5］，它们不仅在下丘脑及垂体表达，亦广泛存在于主动脉弓、左心房、左心室等组织［6］。研究发现，多数ghrelin的作用是通过酰基化ghrelin与GHS-R1a结合介导的，通过激活磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)、三磷酸肌醇(inositobtriphosphate，IP3)及蛋白激酶 C(protein kinaseC，PKC)介导信号转导［7-9］，而 GHS-R1b是否为其功能性受体仍有争议。Ghrelin的产生和释放受多种因素影响，如禁食、饥饿、低蛋白饮食等能量的负平衡状态可导致血浆中ghrelin浓度升高，而肥胖、饱食、体重增加则可使血浆ghrelin水平降低［10］。

1 酰基化、去酰基化ghrelin与AS危险因素的关系

1.1 高血压

Mager等［11］发现高血压患者的血浆 ghrelin水平显著降低，且其基因多态性也与血压密切相关。其机制可能与ghrelin能够增加血管内皮细胞一氧化氮的释放，改善血管内皮功能，扩张外周血管有关［12］。同时，酰基化ghrelin可以通过作用于中枢神经系统降低交感神经兴奋性［13］，从而降低血压。而去酰基化ghrelin的调节血压作用主要通过激活血管内皮细胞内的钾离子通道，从而发挥内皮依赖的血管舒张效应［14］。

1.2 糖尿病

Ghrelin与糖尿病，尤其是2型糖尿病的发病及胰岛素抵抗密切相关。临床研究发现，2型糖尿病患者的血浆ghrelin水平明显低于正常对照组，且ghrelin水平与胰岛素抵抗指数呈负相关［15］。在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，给予胰岛素治疗可以改善由于ghrelin水平上升导致的摄食过量症状［16］。目前有动物实验表明，外源性的ghrelin可以预防糖尿病的发生［17］。酰基化ghrelin在胰岛A细胞及B细胞中均有表达［18］。去酰基化ghrelin的受体虽尚不明确，但在糖代谢中仍发挥着不可忽视的作用，如促进胰岛B细胞分泌胰岛素［19］、调节血糖及影响胰岛素敏感性［20］等。目前认为酰基化ghrelin与去酰基化ghrelin均参与了血糖代谢的调节，且这两种血浆ghrelin的平衡与胰岛素抵抗存在显著相关性，说明去酰基化ghrelin可能在某些方面存在着拮抗酰基化ghrelin的作用，降低两者的比值即A/D ratio可提高胰岛素的作用［21］。

1.3 高脂血症

最近有证据显示ghrelin可能直接参与了脂质的代谢，Barazzoni等［22］在小鼠的肝脏组织中发现ghrelin可以诱导与脂肪及葡萄糖合成有关的基因表达上调，增加甘油三酯的浓度，同时降低脂肪酸的氧化磷酸化。国外的一些临床研究表明，在排除胰岛素抵抗及体重指数的干扰下，酰基化ghrelin与去酰基化ghrelin水平都与HDL-C浓度存在相关性:酰基化ghrelin水平与HDL-C浓度呈正相关，而去酰基化ghrelin则与其正好相反［21，23］。

1.4 肥胖

肥胖是心血管疾病的重要危险因素之一，血浆ghrelin水平在肥胖人群中较正常人群明显降低，且与腹围、体重指数(body mass index，BMI)呈负相关［21］。酰基化ghrelin具有促进摄食和调节能量正平衡的重要作用，此作用主要通过酰基化ghrelin刺激磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinases，AMPK)，诱导下丘脑弓状核释放神经肽，刺激食欲，增加食物摄入［2，10］。另外，酰基化ghrelin与脂肪细胞上的GSH-R结合，能够促进脂肪细胞增殖与分化，降低脂肪分解，抑制脂联素表达［24］，通过抑制细胞凋亡的途径使脂肪细胞数量增加而引起肥胖。尽管去酰基化ghrelin的研究尚不明确，但Cederberg等［25］发现其与青年男性的体重及脂肪分布有一定关系。

2 酰基化、去酰基化ghrelin与AS关系

2.1 改善内皮功能，增加动脉血流速度

人体的血管内皮细胞具有分泌血管舒张因子、抗凝因子及抑制血小板聚集等重要作用，维持血管内皮结构与功能的完整性可以有效抑制AS的发生，因此其对于维持血管的正常生理作用至关重要。在AS的早期，即可出现血管内皮细胞的功能异常。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)的增厚是AS早期的病理改变，一些研究发现血浆ghrelin浓度与cIMT成明显的负相关，提示血浆ghrelin水平的降低与AS的发生有明显的相关性。

酰基化ghrelin与血管内皮细胞上的GHS-R1a受体结合后，通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径，激活内皮细胞一氧化氮(NO)合酶，促进NO的合成，以舒张血管保护血管内皮细胞［12］。Tigno等［26］发现，尽管作用较其他血管活性因子弱，ghrelin也能增加动脉血流速度，防止血管内皮细胞的损伤。

2.2 介导单核细胞的迁移

单核-巨噬细胞进一步迁移至血管内膜，吞噬脂质形成泡沫细胞，是形成AS的重要条件。酰基化ghrelin通过抑制巨噬细胞对低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的吞噬，减少了泡沫细胞的产生，从而减少脂质斑块的形成［27］。Hu等［28］进一步发现ghrelin可阻止血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)介导的泡沫细胞黏附于血管内皮，故其可延缓AS的病程。而去酰基化ghrelin尚未见此方面的报道。

2.3 抑制炎症因子的产生

AS是一种慢性炎症性疾病，免疫细胞和炎症因子参与AS发生发展的全过程。血浆酰基化ghrelin通过其受体特异性抑制炎症因子如白细胞介素-1β(interleukin，IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor，TNF-α)的表达［29］，当酰基化 ghrelin 水平下降时，IL-8、TNF-α的表达明显升高，说明其具有潜在的抗炎效应。另一方面，去酰基化ghrelin在炎症中也发挥了重要作用。在人内皮细胞中，去酰基化ghrelin通过抑制TNF-α的产生、单核细胞的聚集以及核因子kappa B的激活来保护血管内皮细胞，并且可以抑制内毒素介导的细胞因子的产生［13］，说明酰基化与去酰基化ghrelin可能通过其抗炎效应，抑制与延缓粥样硬化的发展。

3 展 望

Ghrelin是一种肽类激素，也是与心血管疾病密切相关的细胞因子。Ghrelin作为一种小分子多肽，具有潜在的临床应用价值。目前研究发现，在参与抑制或延缓AS发生与发展的因素中，两种血浆ghrelin的作用各不相同，其相互作用也尚未完全清楚。随着研究的进一步深入，调节这两种ghrelin的浓度可能成为动脉粥样硬化预防与治疗的新靶点。

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