低氧诱导因子-1和有氧运动对心脑血管病的影响

□ 李 迎(上海体育学院体育休闲与艺术学院 上海 200438）

有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的体育锻炼。即在运动过程中，人体吸入的氧气与需求相等，达到生理上的平衡状态。

1、HIF-1的分子结构

HIF-1是由α和β蛋白亚基组成的二聚体，具有碱性螺旋-环-螺旋结构域和芳香烃受体核转位子蛋白结构域，包含有一个特殊的氧依赖降解区域，以及两个调控靶基因的反式激活域（N-TAD,C-TAD），其中N-TAD控制HIF-1α的常氧降解。HIF-1α还含有两个重要的转录辅因子CBP和p300，与C-TAD相互作用，参与转录调控。

2、HIF-1的氧调节机制

2.1、常氧抑制HIF-1活性

HIF-1的功能取决于α亚基。常氧下，α亚基的脯氨酸残基和天冬酰胺残基在脯氨酸羟化酶作用下发生羟基化修饰，导致CBP/p300与C-TAD间相互作用被阻断，转录活性被抑制。最后，被泛素蛋白酶体识别而降解。

2.2、低氧激活HIF-1活性

低氧或细菌感染时，脯氨酸羟化酶失去活性，α和β亚基相互结合，且与CBP/p300形成复合体，启动转录调控，诱导其下游关于调节氧稳态的靶基因表达。

3、HIF-1的主要功能

3.1、促进机体局部缺血后的恢复

HIF-1能保护局部缺血时的组织。这种保护机制主要有两种：1）提高细胞无氧代谢能力；2）促进低氧区域新血管的形成。

血管内皮生长因子和促红细胞生成素是HIF-1最主要的两个靶基因，在低氧预处理过程中，能够在大脑和心肌组织中被激活并表达，参与机体的适应性反应。

3.2、诱导促炎和抗菌反应

细菌感染后，先天性免疫便被激活，以多形核白细胞的活化最为重要。多形核白细胞是机体非特异性免疫的重要组成部分，在病菌感染反应中，它能积极搜寻、迁移、识别和吞噬异物。研究表明，HIF-1α在调控多形核白细胞的能量代谢、聚集、迁移和灭菌活性等方面起着重要作用。

3.3、改变细胞缺氧环境下的代谢方式

常氧下，细胞ATP来源主要依靠氧化磷酸化反应。低氧下，细胞为维持能量需求，胞内代谢方式发生改变，而HIF-1则是其中重要调节因子，能迅速激活葡萄糖转运体、醛缩酶A、丙酮酸激酶M以及众多分解糖酶的活性，同时阻断三羧酸循环，有效减少线粒体中氧消耗[4]。

3.4、诱导血管新生

低氧状况下，HIF-1α能迅速诱导VEGF转录和翻译。VEGF控制着成熟内皮细胞向低氧组织迁移，逐渐形成新的血管，为低氧区域供应更多的血液和氧气。

在有氧运动时，由于肌肉收缩而需要大量养分和氧气，心脏的收缩次数便增加，而且每次压送出的血液量也较平常为多，同时，氧气的需求量亦增加，呼吸次数比正常为多，肺部的收张程度也较大。所以当运动持续，肌肉长时间收缩，心肺就必须努力地供应氧气分给肌肉，以及运走肌肉中的废物。而这持续性的需求，可提高心肺的耐力。当心肺耐力增加了，身体就可从事更长时间或更高强度的运动，而且较不易疲劳。

4、结语

基于HIF-1广泛的调控作用，通过药理学途径对其活性进行适当调节，HIF-1很可能在心血管疾病、局部缺血损伤和恶性肿瘤等病人的治疗方案上，具有良好的应用前景。

长期坚持有氧运动能增加体内血红蛋白的数量，提高机体抵抗力，抗衰老，增强大脑皮层的工作效率和心肺功能，增加脂肪消耗，防止动脉硬化，降低心脑血管疾病的发病率。

[1]Yang J,Zhang L,Erbel PJ,et al.Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor[J].Biol Chem,2005,280:36047-36054

[2]Cai Z, Manalo DJ, Wei G, et al . Hearts from odents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemia-reperfusion injury[J].Circulation,2003,108(1):79-85

[3]Papandreou I,Cairns RA, Fontana L, et al. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption.Cell Metab,2006, 3:150-155