肝门部胆管癌现代治疗

林 锐，刘中砚，陈泉宁，施宝民

同济大学附属同济医院普外科肝胆外科组，上海 200065

肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HC)是源于肝外左右肝管或者左右肝管汇合处的胆道腺癌;由于最先由Klastskin教授在1965年报道，故又被称为Klatskin tumor。早期对这种疾病的外科治疗的主要目的是获得明确的病理诊断，并通过插管或胆肠内引流缓解梗阻症状。随着内镜技术以及介入技术的发展，内镜下和经皮胆道引流技术被用来治疗这些病人。总的来说，肝门胆管癌治疗经历了许多阶段。这些治疗改善了病人短期和长期的生率。但目前，其治疗仍被认为存在困难。

1 手术前评估

一般而言，开始肝门胆管癌治疗前，应对下列4种状况进行手术前评估:

1.1 诊断

尽管在肿瘤标记物、医学影像学等主要诊断技术上取得了较大进展，但对肝门胆管癌的诊断仍是一个难题。非手术方式的组织学诊断是困难的。经皮活检和内镜下细胞刷，其诊断敏感性较低，且需和其他良性疾病(如结石或者胆管炎)引起的胆道狭窄相鉴别。如果高度怀疑恶性肿瘤，特别是早期可以切除的病灶，术前组织学病理诊断并非必须，因为大多数肝门胆管狭窄是由恶性肿瘤造成的。

1.2 全身情况

外科手术作为唯一能治愈肝门胆管癌的方式，病人接受该治疗方案的前提是身体一般情况可耐受手术，或经精心调理达到可耐受手术的条件。对于无法耐受手术的病人，非手术治疗方案可作为改善生活质量的选择。

1.3 肝功能评估

在梗阻性黄疸病人中，Child-Pugh评分并不能恰当地评估肝功能以及术后残余肝脏的功能。因此，常需采用其他手段进行评估，特别是当病人肝功能处在临界状态时。最有用的评估措施是对残余肝脏的CT容积评估。当评估显示残余肝脏功能不足以满足生理需求而无法进行手术时，可尝试使用治疗性的门静脉栓塞试验。

1.4 分期

目前有4种肝门胆管癌的分期系统。比如，Bismuth-Corlett［2］就是一种解剖学分期，它提供直观的胆管肿瘤累及范围的信息，允许外科医生对手术方案进行标准化。这个分期系统已被普遍接受使用。但缺乏门静脉及其他重要血管累及的信息，也无法提供长期梗阻后导致的肝实质萎缩的信息，而这些对于潜在的手术可切除性很重要。AJCC则发展了一种病理分期系统即TNM分期系统，目前第七版TNM分期系统［3］希望能按肿瘤侵袭、肿瘤生物学特性评估病人预后后再进行分类。另外一个分期系统是2001年修订的Blumgart分期［4］，它包括了胆管累及范围、肝动脉侵犯程度和肝叶萎缩三个方面内容。最近，一个全新的包含肿瘤大小、胆道侵犯范围、肝动脉及门静脉累及情况、淋巴结、远处转移和术后推定残余肝容积等内容的分期系统已被报道［5］，但这个新的分期系统仍需被证实并被广泛接受。

2 治疗

2.1 治愈性治疗

由于肝门胆管癌放疗、化疗不敏感，其潜在的唯一的治愈方式是外科手术治疗。这些术式包括:

2.1.1 局部切除

局部切除范围:肿瘤累及的部分胆管以及一小块临近的肝脏，只适用于BismuthⅠ，Ⅱ型患者。这种方法目的是获得足够阴性切缘的R0切除，好处是手术范围较小。切除后应进行胆管空肠Roux-en-Y吻合。

最近的研究显示，局部切除对于肝门胆管癌而言并不是一种足够的手术方式。虽R0切除可在部分局部切除肝脏的病人中得到实现，但随着肝切除范围的增大，R0切除率会随之提高［6］。在肝门胆管癌中，尾状叶累及率高达40% ～58%，因此尾状叶应常规切除。一个经验丰富的外科医生可安全地完成胆管、局部肝脏和尾状叶联合切除［7］，而这术式已被广泛接受。

Capussotti等［6］进行的一项系统性回顾分析得出一个结论，局部切除仅适用于局限于胆管壁的较小肿瘤(Tis或T1)以及Bismuth I型乳头状肝门胆管癌。名古屋的Ikeyama［8］在对54例 Bismuth I和II期胆管癌病人进行手术治疗后证实，局部切除仅适用于非侵袭性乳头型肝门胆管癌。但柏林的Neuhaus［9］则报道，局部切除肝门胆管癌预后极差。在一系列研究中，仅有2/6个Bismuth I期、1/4个Bismuth II期病人取得R0切除，尽管该10个病人R0切除率达到30%，且无1例病人存活期超过5年。鉴于早期乳头型肝门胆管癌很少见，故局部切除很少被用于治疗肝门胆管癌。

2.1.2 扩大切除(combined partial hepatectomy)

扩大切除即右肝三叶、左肝三叶或中肝切除联合尾状叶切除，适用于肝门胆管癌有肝脏侵犯和胆管内直接侵犯的病例，可有较高的概率获更宽的阴性切缘。扩大切除作为治疗肝门胆管癌的基本策略可增加R0切除率，改善无复发生存率和总生存率。

有2项研究支持肝门胆管癌扩大切除疗效优于局部切除。在Tsao［7］比较了日本和美国的经验后发现，日本接受扩大肝脏切除术的病人较在美国接受局部切除的病人有更好的长期生存率(5年和10年生存率分别为16%和12%对7%和2%)。荷兰的Dinant［10］报道，扩大肝脏切除可取得更高的R0切除率，且可改善长期生存，而不会增加手术并发症和死亡率。

有三种术前处理措施可帮助改进扩大切除治疗肝门胆管癌的预后:(1)术前胆道引流:对总胆红素＞300 μmol/l、梗阻时间 ＞8周、肿瘤偏向一侧肝脏生长并侵犯对侧二级胆管者，可于病变对侧行经皮肝穿刺胆管引流(PTCD)，待胆红素 ＜200 μmol/l，最好＜150 μmol/l时再行扩大切除。在特殊情况下，术前胆管引流有一定的治疗价值，如严重营养不良、胆道脓毒症、术前门静脉栓塞或放化疗导致的手术日期推迟等。选择性胆道引流对于改善残余肝脏功能以及未来残余肝脏的增生有一定价值，特别是对于预期残余肝脏体积小于肝脏总体积40%的患者和使用术前门静脉栓塞的病人［11］。但1项Meta分析结果却显示［12］，术前胆道引流增加住院天数(因术后脓毒症很常见);一个回顾研究亦表明［13］，术前胆管引流无任何益处，且增加术后并发症及术后感染发生率。(2)门静脉栓塞(PVE):其潜在价值是能在将来促进残余肝增生，因而可减少术后肝衰竭的风险。但缺点是需为肝脏增生等待一段时间。目前没有足够的证据支持常规使用PVE治疗肝门胆管癌，只有当术前肝功能正常的患者术后预期残余肝脏体积＜20%，或术前肝功能损害患者术后残余肝体积＜40%时［14］，可尝试使用该法。(3)腹腔镜分期和腹腔镜超声:腹腔镜超声在评估胆管癌的可切除性和精准度分别为25%～42%和42%～53%;腹腔镜发现T2/T3期肝门胆管癌的隐形转移灶的可能性高于T1期肿瘤(36%vs 9%)［15］;若两者联合，则可增加17%的腹腔镜分期精准度［16］。

2.1.3 扩大切除术中使用的额外措施

局部淋巴结转移很常见;若淋巴结转移超过肝十二指肠韧带范围则是远处转移，其5年生存率极低。因此，常规切除门静脉淋巴结是被推荐的，如Neuhaus［9］提出的常规切除门静脉。但对肝门胆管癌联合门静脉切除以及重建，却存在争议。这需进行恰当的随机临床对照试验以明确其作用。

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2.1.4 肝脏移植

有2种肝移植方法，即非原位体内肝脏切除及自体肝脏移植和原位肝脏移植。Pichlmayr［17］于1988年报道5例使用前种方法治疗肝门胆管癌，Lau SHY［18］在2003年也报道应用同样方法治疗6例病人。但该技术只在很少的临床中心开展，且例数太少。因此，只能在一定的临床中心对经过筛选的病人进行该手术。原位肝脏移植(OLT)治疗肝门胆管癌的早期经验让人失望，因有较高的早期复发率和较差的5年生存率。因此，肝门胆管癌被认为是OLT的相对禁忌症。Mayo指南将该疗法选择性地用在部分无法手术切除或继发于原发性硬化性胆管炎的肝门胆管癌患者。对这些病人，先接受新辅助放化疗，然后进行腹腔镜分期以排除转移灶。无疾病进展病人才接受OLT［19］，结果较振奋。故目前认为，OLT仅适用于Mayo指南限定的病人范围。

2.2 姑息性治疗

2.2.1 姑息性手术［20］

切缘阴性的R0切除应是手术的目标，因R1切除对患者无益处。一旦术中确认肿瘤无法R0切除或存在转移灶，应行姑息性手术，方式包括术中胆道支架(如T管、经肝支架或U型支架)和局部姑息性切除加胆肠吻合。在这些姑息性术式中，并无数据支持某种特定术式为最优选择。在进行姑息性手术时，应考虑患者一般情况、年龄和预期寿命。

2.2.2 内镜下或经皮胆道支架置入术［21］

内镜下胆道支架置入胆道引流，可选择的支架包括塑料支架或金属支架。金属支架费用高，但能引流胆道分支，可扩张更大尺寸。塑料支架需再次介入的概率比金属支架高［22］。内镜下支架置入成功率达41% ～91%。在内镜治疗失败情况下，经皮胆道支架置入术［23，24］是一种替代方案。经皮胆道引流有外引流、内外引流、内引流三种方式。两种方式并不互相排斥，而是互为补充，选择取决于手术的技术和条件。对于左右侧胆道被肿瘤完全梗阻分离的患者，引流一侧胆道对于解除梗阻性黄疸而言已足够［25］。

2.2.3 光动力疗法［26］

原理是当组织局部受到相应波长的光线照射时，光敏剂会产生II型光化学反应，产生毒性氧自由基，导致细胞凋亡和死亡。据报道，应用光动力疗法缓解胆管癌的预试验已取得满意的结果［27］。

2.2.4 腔内近距离照射治疗［28］

有报道，将192铱链通过经皮胆道导管置入恶性肿瘤部位，可取得较为满意的疗效［29］。在近距离放疗基础上添加外照射，可改善治疗结果。

2.2.5 外照射放疗加系统性化疗［30］

迄今为止，单独外照射治疗在延长肝门胆管癌患者生存率方面，结果令人失望。但外照射联合吉西他滨、顺铂的化疗方案却展示了一些积极的结果。但仍需开展更多的研究，以明确系统性化疗在肝门胆管癌缓解治疗方案中的地位。

总之，尽管肝门胆管癌是一种很难治愈的疾病，但疗效确有改善。对于可手术切除的肿瘤，切缘阴性的R0切除是主要目标;而对于无法切除病人，解除黄疸的治疗可改善患者的生存期和质量。

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