眼眶原发性NK/T细胞淋巴瘤1例并文献复习

赵建宝 陈琛

眼眶原发性NK/T细胞淋巴瘤1例并文献复习

赵建宝 陈琛

目的提高对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的认识。方法报告1例原发于眼眶的NK/T细胞淋巴瘤，结合文献进行分析讨论。结果患者曾被误诊为眼眶炎性假瘤，后经免疫组化确诊为眼眶NK/T细胞淋巴瘤。肿瘤细胞免疫表型为CD56+，CD2+，CD45RO+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。应用放疗及化疗，患者未能完全缓解，病程中合并噬血细胞综合征，最后死亡。结论眼眶原发性NK/T细胞淋巴瘤罕见，容易误诊，侵袭性强，确诊手段为免疫组化，治疗效果差，预后不良。

眼眶肿瘤;NK/T细胞;淋巴瘤

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type)为少见的恶性肿瘤，原发于眼眶者更为罕见，侵袭性强，破坏性大，极易误诊，目前尚缺乏理想的治疗措施，预后较差［1］。现报告1例眼眶原发性NK/T细胞淋巴瘤病例，并复习相关文献，以提高对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病理特征及诊治方法的认识。

1 病例资料

患者，女，54岁，因反复左眼上睑红肿5月入院。患者5月前因左眼上睑红肿，发热，体温38℃～39℃，无明显疼痛及眼部分泌物增多，以血管炎待排在本院风湿免疫科住院治疗，血常规、血沉，血生化、自身免疫相关抗体，胸部X线、腹部B超等检查均未见明显异常，核磁共振检查提示左眼眶部占位，应用小剂量甲强龙治疗，眼部症状有所减轻，体温仍38℃左右，无咳嗽及憋喘。到山东省某医院取病理考虑炎性假瘤，予甲强龙500 mg冲击3 d，效果理想，眼睑肿胀消退，体温恢复正常，停药2 d后眼睑红肿复发，再次体温升高。在北京同仁医院手术切除眼眶肿块，病理诊断为:左眼眶内NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化示:CD2+，CD45RO+，CD20-，CD79a+，CD38-，CD138-，CD56+，CD21-，Ki67增殖指数80%;TB-; EBV+;确诊为原发性左眼眶内NK/T细胞淋巴瘤。于2011-4月来本院血液科住院治疗。入院查体见:T 37.8℃，P 81次/min，R 19次/min，BP110/70 mm Hg，中年女性，神志清，皮肤黏膜无黄、染皮疹及出血点，左眼睑红肿明显，左眼眶部位可见手术瘢痕，全身浅表淋巴结未触及，胸骨无压痛，双肺无啰音，心律规整，心音有力，未闻及病理性杂音，肝脾未触及。入院予CHOP方案化疗一周期，眼部红肿有所减轻，体温仍不稳定，继之予局部放射治疗，眼部红肿基本消退，局部可见色素沉着。于2011-6月再次出现左眼睑红肿，高热，予CHOP方案及含氟达拉滨的方案化疗，联合放疗，效果不理想，病情逐渐进展，眼部红肿渐重，波及左半侧面部，面部可触及肿块，体温高热不退，持续39.5℃左右，抗感染治疗无效。此时体格检查见皮肤黏膜黄染，无皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，无干湿啰音，肋下可触及肿大的肝脾;血常规示:WBC 2.8×109/L，Hb86 g/L，PLT 63×109/ L;血生化示:ALT 102U/L，AST 164 U/L，ALP 460 U/L，GGT 143 U/L，LDH 1360 U/L，TBIL 44.8umol/L，DBIL 24.5 umol/ L，IBIL 20.3 umol/L，TP 58.9 g/L，ALB 26.3 g/L，GLOB32.6 g/L，TG 3.82 mmol/L，CH 6.91 mmol/L，BUN10 mmol/L，CREA 104 umol/L;凝血检查示:PT 25.1S，APTT 46.9S，FIB 1.0 g;血培养阴性;骨髓细胞学检查见增生性骨髓象，组织细胞增多，主要为吞噬性组织细胞;诊断为NK/T细胞淋巴瘤继发噬血细胞综合征，予糖皮质激素治疗无效，仍高热不退，黄疸进行性加重，皮肤黏膜散在出血点，胸闷、憋喘明显，意识障碍，进行性衰竭，于2011-08死亡。

2 讨论

NK/T细胞淋巴瘤属于结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见特殊类型，2001年将其作为一种独立的临床病理分型正式列入WH0关于恶性淋巴瘤的新分类［2］，由于NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔，因此称鼻NK/T细胞淋巴瘤;原发于鼻以外的NK/T细胞淋巴瘤则称结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。

在病因方面，目前认为EBV在结外NK/T细胞淋巴瘤发生有关，具体机制尚不完全清楚，可能有以下方面:EBV感染宿主细胞后，与宿主基因组发生整合，引起宿主基因组突变; EBV编码的产物可促进肿瘤的发生，EB病毒编码的核抗原1 (EBNA1)可维持潜伏期病毒游离片段表达;潜伏膜蛋白1 (LMP1)是EB病毒主要的转化蛋白，在体外可诱导B细胞转化，通过肿瘤坏死因子家族成员，激活NF-KB通路刺激细胞存活，LMP2A和LMP2B虽在B细胞转化中虽不重要，但可刺激细胞的增殖及生存［3］;此外，EB病毒还可通过IL-9和IL-10产生致瘤效应［4］，通过趋化因子IP10、Mig引起血管损伤和坏死［5］。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤可发生于鼻咽部、皮肤、软组织、胃肠道、肺和睾丸等部位，多发于成年男性，中位年龄50岁，男女之比约为4∶1。其临床表现与发病部位有关，鼻咽部起源，常表现为鼻塞、流涕伴血涕或鼻衄、耳鸣、声嘶、咽痛、吞咽不适和黏膜溃疡等，病情进展可致鼻窦、眼眶、面颊部及额骨等处侵犯，中线部位破坏是其突出的面部特征;皮肤起源，可表现为皮肤结节、溃疡和黏膜红斑等;胃肠道受累可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等，肺部受累可有咳嗽、咯血和肺部肿块;发生于睾丸可表现为睾丸无痛性肿大，还可伴有发热、盗汗和乏力等非特异性表现。本例患者为女性，原发于眼眶，临床极为罕见，以反复发作性左眼上脸红肿、发热为主要表现。由于NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EBV感染密切相关，故该肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征，可以出现于病程初期，也可发生于病程晚期，本例患者继发于疾病晚期。噬血细胞综合征是一种单核巨噬系统过度反应性疾病，其特点为自身免疫功能紊乱，T细胞与巨噬细胞过度激活，释放大量炎性细胞因子，致多器官、多系统受累而死亡，多与感染及肿瘤有关，临床表现复杂多样，如高热、体质量减轻、肝脾大、血细胞减少及肝功能异常等，病情进展迅猛，治疗效果差，死亡率高［6］。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤的诊断主要依据病理学检查，包括病理形态学及免疫化学染色。病理形态具多样性，瘤细胞变化范围大，可呈小、中、大或间变性，以小到中等的淋巴细胞混合为主，常常可出现数量不等的大细胞，胞浆透明，核不规则，染色质颗粒状，核仁不明显，瘤细胞呈弥漫性浸润，常围绕并侵入、破坏血管壁，形成洋葱皮样改变，使组织大片坏死，背景中可有大量混合性炎性细胞;免疫表型基本相似，肿瘤细胞在表达NK细胞相关标志CD56+的同时，又表达某些T细胞相关抗原CD2+，CD45RO+、胞浆CD3+，但膜表面CD3、CD4、CD5、CD20、CDl6均阴性，不表达组织细胞和网状细胞抗原。

鼻型N K/T细胞淋巴瘤的治疗措施主要包括放疗、化疗及造血干细胞移植，但总的效果仍不理想。早期患者对放疗相对敏感，Ann Arbor分期I、Ⅱ期的患者，采用病灶野局部放射治疗为主，5年总生存率37.9%～42.0%［7-8］，但单独放疗远期疗效欠佳。含有蒽环类药物(多柔比星)的CHOP方案是治疗非霍奇金淋巴瘤的经典化疗方案，此方案治疗NK/T细胞淋巴瘤效果不理想，因多数鼻型NK/T细胞淋巴瘤表达与多药耐药相关的P-糖蛋白(P-gp)［9］，P-gp可以与蒽环类药物分子结合，使细胞内药物浓度降低，从而使药效减弱或丧失。左旋门冬酰胺酶可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。文献报道应用以左旋门冬酰胺酶为主的化疗方案治疗CHOP类方案耐药的NK/T细胞淋巴瘤可取得明显疗效［10］。Yong等报道［11］，利用左旋天冬酰胺酶，联合长春新碱、地塞米松及放射疗法，可将其5年生存率提高至55.6%。放化疗联合为一有前景的治疗措施，可提高鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效，Li等报道56例鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者，分别进行了单独放疗、单独化疗及放化疗联合治疗，结果显示，放化疗联合治疗的效果明显要好，5年生存率可达59%，高于单独放疗的50%和单独化疗的15%［12］。造血干细胞移植治疗NK/T细胞淋巴瘤尚处于探索阶段，Liang等［13］报告3例复发性NK/T细胞淋巴瘤接受大剂量化疗及自体骨髓移植，2例达CR，已存活12个月及44个月，1例移植后6个月复发死亡。Takenaka等［14］报告3例经常规化疗失败的CD56+的NK细胞淋巴瘤，予大剂量化疗及自体或同种异基因外周血干细胞移植，其中2例达CR并继续存活。Au等［15］采用AHSCT疗18例早期NK/T细胞淋巴瘤，包括CRl、CR2复发和难治性患者，结果9例死于移植后复发，2例死于黏膜炎和感染中毒症，作者认为与传统治疗相比，AHSCT并不改善早期NK/T细胞淋巴瘤患者的远期生存。

眼眶NK/T细胞淋巴瘤为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的一种罕见类型，临床表现为病程短，发展快，眶内肿块迅速长大，侵犯或压迫视神经，引起视乳头水肿和视网膜出血，患者视力突然下降或失明，其病因、病理形态及免疫表型与结外其他部位的NK/T细胞淋巴瘤基本相似，本例患者EBV+，免疫组化检测发现CD2+，CD45RO+，CD56+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。

因眼眶NK/T细胞淋巴瘤发病率极低，临床医师对其认识不足;病理取材时部位不当;肿瘤细胞变异较大，甚至有的病变并发感染等诸多因素均给本病的诊断带来困难，临床极易误诊，对病情进展迅速的眼眶肿块应想到NK/T细胞淋巴瘤的可能，多部位病理取材进行病理形态学及免疫组化检查，注意与以下疾病相鉴别:①Wegner肉芽肿(Wegner's granulomatosis):为一种病因不明的血管性系统性炎症性疾病，以进行性坏死性肉芽肿和广泛小血管炎为基本特征，可引起多系统损害，临床表现复杂多样，眼部受累较为常见，8%-16%的患者以眼部表现为首发症状，28%～87%的患者最终均累及眼部，眼眶可以是炎症的原发靶器官，也可以继发于鼻旁窦和鼻咽疾病。②眼眶炎性假瘤:具有炎症性疾病和肿瘤性疾病的特征，故临床表现多样，可引起眼球突出和移位、眶内触及肿块、水肿与充血、眼球运动障碍及复视、眶周疼痛、视力下降等，影像学检查有助诊断，少数病例要靠组织病理学确诊。眼眶NK/T细胞淋巴瘤病情进展快，坏死组织多，引起眼眶肿胀、眶压升高，眼睑和内眦皮肤明显红肿，常误诊为急性眼眶炎性假瘤。有文献报道［16］，因眼球突出，手术活检诊断为眼眶炎性假瘤，放疗后症状消失，以后因另一眼球突出，皮疹，再活检确诊为NK/T细胞淋巴瘤的病例。本例患者中，亦曾做出过炎性假瘤的诊断。③眼眶其他类型恶性淋巴瘤:眼眶恶性淋巴瘤绝大多数为黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤，又称节外边缘带淋巴瘤，它是非活化、成熟的小淋巴细胞增生形成的肿瘤，恶性程度低，局限在眼眶内，一般不发生转移，手术切除、放射治疗效果好。罗清礼等分析8l例眼眶淋巴瘤病理资料发现，黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤65例(80.2%)，NK/T细胞淋巴瘤7例(8.6%)［17］，7例患者的临床表现为病程短，发展快，眶内肿块迅速长大，侵犯或压迫视神经，引起视乳头水肿和视网膜出血，患者视力突然下降或失明。④其他:早期尚需与眼睑炎、结膜炎、眶周软组织炎等鉴别;后期尚需与眼眶转移瘤、泪腺多形性腺瘤、泪腺恶性肿瘤及弥漫性淋巴管瘤等相鉴别。

眼眶NK-T细胞淋巴瘤的治疗与结外其他部位NK/T细胞淋巴瘤基本相同，因肿瘤侵袭性强，周围组织浸润明显，手术很难将肿瘤彻底清除，术后需放疗及化疗，但总的效果仍不理想。

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Primary orbital natural killer/T cell lymphoma:a case report and review of the literature

ZHAO Jian-bao，CHEN Chen.Department of Hematology，Zaozhuang municipal hospital，Zaozhuang 277100，China

ObjectiveTo well recognize the clinical features of extranodal NK/T cell lymphoma(NKTCL)of nasal type.MethodsOne case of primary orbital NK/T cell lymphoma was reported，and the literatures were reviewed.ResultsPatient was ever misdiagnosed as inflammatory pseudotumor of orbit，and diagnosed finally by immunohistochemical staining.The immunophenotype result showed:CD2+，CD56+，CD45RO+，CD20-，CD21-.Patient failed to achieve a complete response with both chemotherapy and radiotherapy，and died of lymphoma with hemophagocytic syndrome.ConclusionOrbital NK/T cell lymphoma is rare disease easily misdiagnosed with aggressive behavior，poor prognosis and lack of efficient therapies.The final diagnosis of this disease depends on immunohistochemical staining．

Orbital neoplasma;NK/T cell;Lymphoma

277100枣庄市立医院血液科