调脂药物在糖尿病治疗中的重要性

汪思斌

(海军北京阜成路离职干部休养所 北京 100142)

糖尿病的严重危害在于其并发症的发生,其中心血管疾病已成为糖尿病患者的主要死亡原因,约70%～80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。而在心脑血管疾病的众多危险因素中,脂代谢紊乱起着核心作用,故纠正血脂异常是糖尿病治疗的一个重要内容。著名的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)也表明口服降糖药或胰岛素降血糖治疗仅可明显减少微血管并发症,但未能显著减少大血管并发症的终点事件。

1 糖尿病血脂异常的机制[1～2]

糖尿病患者主要的脂代谢异常表现为血中甘油三酯含量升高、高密度脂蛋白水平降低和小而密的低密度脂蛋白的增多。

胰岛素不足或抵抗时,由于机体利用葡萄糖的能力降低,导致能量供应相对缺乏,因而引起脂肪动员,使血中游离脂肪酸含量增多,进入肝脏的游离脂肪酸也增多,使肝脏合成释放极低密度脂蛋白及胆固醇酯,同时胆固醇酯浓度高时又可调节VLDL合成增加,富含甘油三酯的脂蛋白产生增多;另外,血中葡萄糖含量过高时,可抑制脂蛋白脂肪酶活性,所以当胰岛素缺乏或抵抗时,脂蛋白脂肪酶活性降低,导致VLDL和TG的清除障碍。这2种作用致使VLDL和TG含量增高。VLDL与其受体亲和力低,半衰期长,容易被氧化,具有高度的致动脉粥样硬化的作用。

HDL-C水平下降是糖尿病的第二常见异常。研究表明,TG增高时,HDL中的胆固醇被胆固醇酯酰基转运蛋白转到VLDL中的效率增加,这就促进了HDL的分解代谢。另外VLDL的清除障碍和LPL活性的降低也使HDL3向HDL2转换减少,即HDL成熟障碍,使组织胆固醇逆向运输到肝的过程受阻,这可能是糖尿病时易发生动脉粥样硬化的原因之一。同时高血糖使载脂蛋白Apo-A1被糖化,进而导致HDL-C与HDL受体亲和力下降,也会影响细胞内胆固醇流动。

2 血脂异常对糖尿病并发症的影响

动物试验[3]显示脂代谢异常可使动脉中层的平滑肌细胞增殖、排列紊乱,并产生大量泡沫细胞,胶原纤维和中层平滑肌细胞一起构成了粥样斑块的网状结构。脂代谢异常亦可使血液粘度增高,诱发微血管病变。因此脂代谢异常是血管并发症的重要因素。

陈珂[4]研究表明,糖尿病患者长期处于高血糖状态,使各类血浆脂蛋白发生不同程度的糖化,而糖化会加速脂蛋白的氧化,脂质过氧化物的增加导致血管纤维病变,可见糖尿病患者脂蛋白水平升高为动脉粥样硬化提供了物质基础。脂蛋白通过抑制纤维蛋白溶解酶原的激活来干扰纤溶系统,从而阻碍了血栓的溶解,促进动脉粥样硬化的发生。

3 调脂治疗的重要性

许多流行病学研究表明糖尿病调脂治疗可显著降低糖尿病的大血管病变。Strong Heart Study对4549位受试者(包括2034例糖尿病患者)观察,发现LDL-C升高10mg/dLl可使患冠心病的危险性增加12%,HDL-C降低10mg/dL,亦使患冠心病的危险性增加22%,这说明对糖尿病患者进行积极的调脂治疗是大有益处的。胆固醇与复发性心脏事件(CARE)研究包括了586例糖尿病患者,发现普伐他汀在糖尿病患者中亦具有显著的降低冠脉事件的作用。采用贝特类药物进行的干预试验也显示升高HDL-C有助于减少CHD的危险性。

4 调脂药物的作用[5]

4.1 他汀类药物

他汀类药物为羟甲基戍二酰辅酶A还原酶抑制剂,对胆固醇生物合成限速酶还原酶有特异的竞争性抑制,导致细胞内胆固醇合成减少,使LDL受体表达增加,从而加速LDL颗粒的清除,其结果是使血LDL-C水平降低。由于极低密度脂蛋白残体也要通过LDL受体清除,因此,他汀类药物有降低TGRL的作用。他汀类药物是降低LDL-C和TC的一线药物,即使对伴有TG轻中度升高的混合性高脂血症,他汀类药物仍可作为首选,因该药有一定程度的降低TG作用,但可能需要较高剂量。

4.2 胆酸结合树脂

这类药物的降脂机制是在肠道通过阴离子交换与胆酸结合,这种结合减少胆酸的肠肝循环,使肝脏利用胆固醇合成新的胆酸,从而使肝细胞内胆固醇成分减少,刺激LDL受体表达,由此降低血LDL-C浓度。在部分人,该药增加肝VLDL 的产生,使TG水平上升。

4.3 烟酸和烟酸衍生物

烟酸可降低TG、LDL-C和脂蛋白α,同时能升高HDL-C,也可将小LDL转变成正常大小LDL,因此能有效的改善致动脉粥样硬化性血脂紊乱。在所有调脂药物中,烟酸是最有效的升HDL-C和降脂蛋白α药物。其作用机制主要是抑制组织释放游离脂肪酸,减少TG、VLDL及LDL的生成;激活脂蛋白脂酶(LPL),加速VLDL的降解;抑制肝甘油三酯酶,增高HDL水平。

各种调脂药物都有其各自的适用条件,且有着不同程度的副作用。所以在糖尿病治疗中,应根据病人的特殊情况慎重选择调脂药物,以预防糖尿病并发症的发生,降低糖尿病的危害。

[1] Barnett AH.Dyslipidaemiain diabetes2 AG Pguide[J].Practitioner,2002,246:120～123.

[2] Betteridge,DJ.Diabetic dyslipidaemia[J].Diabetes Obes Metab,2000,2:S31236.

[3] 陈玉华,康后生.2型糖尿病视网膜病变与血尿酸等的关系[J].辽宁实用糖尿病杂志,2002,10(4):20～21.

[4] 陈珂.2型糖尿病患者血清脂蛋白测定意义[J].辽宁实用糖尿病杂志,2003,11(1):5～6.

[5] 邓正照.糖尿病质代谢紊乱的调脂治疗[J].中国糖尿病杂志,2003,11(1).