浅谈中药配伍减毒及现代研究

2012-08-15宋美珍俞捷照日格图

中药与临床 2012年2期

宋美珍，俞捷，包·照日格图

引言：《药治通义》引张载人语：“凡药皆有毒也，非指大毒小毒谓之毒。”论述了毒药的广义含义，阐明了毒性就是药物的偏性。故《周礼•天官冢宰下》有“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”的说法[1]。与此同时，古代还把毒性看作是药物毒副作用大小的标志。如《素问•五常政大论》云：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去七八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜食养尽之，无使过之，伤其正也。”把药物毒性强弱分为大毒、长毒、小毒、无毒四类。综上所述，古代药物毒性的含义较广，既认为毒药是药物的总称，毒性是药物的偏性，又认为毒性是药物毒副作用大小的标志。随着科学的发展，医学的进步，人们对毒性的认识逐步加深。所谓毒性一般是指药物对机体所产生的不良影响及损害性。包括有急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性和特殊毒性等[2]。纵观历代本草及古今医家临床遣方,中药减毒的传统方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法等,而配伍减毒法是最常用的减毒方法之一。

1 温热药相关配伍减毒实例及现代研究进展

1.1 附子与甘草、干姜、大黄、地黄、半夏配伍[3]

附子为毛莨科植物乌头Aconitum Carm icadi Debx.的子根加工品。附子味辛、甘，大热，有毒，具回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效，用于亡阳虚脱及阳虚诸证，其入药首载于《神农本草经》。历代医家用之均精研其不同配伍，或解其毒，或增其效。如《食疗本草》有云：“黑豆煮食之，杀乌头、附子毒。”《本草经集注》云：“俗方每用附子，须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也。

1.1.1 附子配伍甘草历代医家用附子多配伍甘草，“用甘草盖以附子之性急得甘草而后缓，附子之性毒得甘草而后解，附子之性走得甘草而后益心脾，附子之性散得甘草而后调营卫”(《景岳全书》) 。柴可夫也认为，甘草与附子相伍，其义有二：一曰温养阳气，调中补虚，加强附子回阳救逆作用；二曰补偏救弊，寓缓和之义。

附子和甘草配伍煎煮的黄酮的含量比单煎液含量明显增高，更有利于解毒成分甘草黄酮的溶出。甘草类黄酮与异甘草素均有明显的抗乌头碱诱发的心律失常作用，提示甘草解附子心脏毒性作用的有效成分可能为黄酮类化合物异甘草素，并指出其作用机理可能与抑制心肌细胞Na+通道有关。有文献[4]采用串联质谱ESI2MS/MS及HPLC测定附子的主要成分乌头类生物碱、薄层扫描测定甘草的主要成分甘草酸在配伍前后的含量变化，其结果配伍后乌头类生物碱和甘草酸的含量均明显降低，证实了甘草可以通过降低乌头碱的含量来减低附子的毒副作用。

1.1.2 附子配伍干姜姜附相配，首见于《伤寒杂病论》，古人还有“附子无姜不热”之说。《汤液本草》：“谓附子味辛大热，为阳中之阳，附姜配伍可扶纯阳之性，奋至大之威，回阳于垂绝，起危于顷刻”。

干姜有类似甘草解附子毒的作用，干姜与附子同煎，可降低3种毒性生物碱(乌头碱、中乌头碱、次乌头碱)含量而有解毒作用，甘草与干姜的交互作用对降解附子之毒更为有效。干姜成分似生姜，亦主要含挥发油和姜辣素，并认为姜辣素可能对乌头碱有制约和解作用。

1.1.3 附子配伍大黄张景岳赞誉附子与大黄为药中之良将。附子配伍大黄为临床上最常用的温下药对，在非温不能散其寒，非下不能去其实的情况下，附子配大黄，温通兼施，共下寒实。如《金匮要略》大黄附子汤、《千金要方》之温脾汤。

大黄抑制附子中乌头碱的毒性，原因是大黄中含有鞣质，与附子配伍后可生成不为肠道所吸收的鞣酸乌头碱盐，从而达到解毒的目的。

1.1.4 附子配伍地黄附子辛而大热，性刚燥，温补命门之火，鼓舞肾间动气。熟地黄甘而微温，性柔润，主补五脏之阴血。两者相伍，补阳之中得以阴配，益阴之中得以阳助，可收阴中求阳，阴阳相济之效，如《金匮要略》之肾气丸。

相关文献[5]由自拟炮附子水煎醇沉剂、生地黄与附子2∶1比例混煎醇沉剂，观察生地黄对附子急性毒性影响，测得其LD50分别为50.47 g kg-1，58.06 g kg-1，足见附子配伍一定量的生地黄可降其毒性。其实验研究又证实，附子配伍生地黄的混煎剂中乌头碱含量大为降低，而且在一定范围内，随着生地黄配伍用量的增加，乌头碱含量也相应降低。在临床上，用附子治疗心衰及房室传导阻滞证属阳微阴弱者，伍用生地黄每可减轻附子之毒性[6]。

1.1.5 附子配伍半夏中药配伍有“十八反”之禁忌，近代名医张锡钝也称“附子乌头天雄皆反半夏”。《药典》在附子条下亦指出不宜与半夏同用。但古今医家对此多有异议，用此对药配伍治病者也屡见不鲜。据文献[7]统计，在《普济方》和《全国中药成药处方集》中含十八反组对的共411方，以半夏配附子方数最多，达163方，可见其配对应用的普遍性了。刘沛然云：“半夏附子合用对阳虚寒痰冷饮的病症能斩关夺将，使阳气回，寒痰化，沉疴起，病邪除”。

1.2 半夏与生姜配伍[8]

半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.)Breit.的干燥块茎，性温，是中医临床上最常用的有毒中药之一，具止咳化痰、降逆止呕、消痞散结的功效。在历代中医药理论文献中，半夏均记载为有毒，其毒性主要表现为对所接触人体粘膜的刺激性。传统中医理论认为“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。

现代研究表明：生姜可显著抑制生半夏所致动物毛细血管通透性的增加及炎症足组织PGE2的含量，降低炎症足的肿胀程度；增加动物胃液中PGE2含量，拮抗生半夏所致动物胃液中PGE2的含量降低，保护胃粘膜。提示生姜具有在机体内拮抗半夏的毒性作用[9]。

1.3 大枣与大戟、甘遂、芫花配伍

十枣汤为峻下剂。盖水积胸胁之间，药力不能直达病所，攻之亦无由而去。于是借用芫花等有毒药物的强烈刺激，使胃肠大量分泌液体，并排除体外。这样，则血液中暂时损失多量水分，而胸胁间之积水，则被吸收而消失。但芫花等药刺激性强，恐药一下咽，立即喷出。所以又借用大枣之甘腻缓和，以护送此刺激性药物安然进入胃中，然后发挥其刺激作用。若不以枣汤，而以甘草汤送服，则因甘草缓和力强，使芫花等药不得发挥其刺激作用，亦不能迅速排出，而有被吸收引起中毒之危害。通过现代动物实验及临床观察证明，这样的配伍方法具有缓和或减轻毒副作用的效果。

2 寒凉药相关配伍减毒实例及现代研究进展

2.1 关木通与银杏叶、炮附子、甘草、丹参配伍[10～11]

关木通, 为马兜铃科( Aristolochiaceae ) 东北马兜铃( Aristolochia manshuriensis kom ) 去栓皮的干燥藤茎，药性寒凉，含马兜铃酸。马兜铃酸的毒副作用临床表现为急性肾小管坏死或慢性肾小管间质性肾炎，易发展成慢性肾功能衰竭。合理配伍是降低含马兜铃酸中药肾毒性的主要途径。

2.1.1 关木通配伍银杏叶文献[12]用大鼠实验验证了银杏叶对关木通导致的急性肾损伤的保护作用。实验将大鼠分为3组, 对照组灌关木通水煎液, 实验组灌银杏叶和关木通共煎液, 正常组灌氯化钠注射液，观察用药后不同时相的大鼠的肾功能、肾脏的病理以及血管活性物质等变化。结果显示实验组各项指标均优于对照组。证明银杏叶对关木通引起的肾损伤有一定的保护作用。

2.1.2 关木通配伍炮附子关木通性味苦寒, 误用易伤阳气，阻碍气化，临床出现一系列阳虚阴盛征象; 而炮附子性味辛甘大热, 功善回阳救逆、补火助阳、散寒除湿，主治一切阳虚阴盛之证。两药一寒一热;一阴一阳，根据中医以热制寒法则，有文献[13]选用炮附子救治预防误用关木通所致的肾中毒病证。采用高效液相色谱法对关木通水煎液和炮附子与关木通的共煎液中的马兜铃酸进行了测定，结果炮附子与关木通的共煎液中的马兜铃酸的含量比关木通水煎液降低了30%多，由此可以说明炮附子可以制约关木通的肾毒性。

2.1.3 关木通配伍甘草文献[14]通过研究关木通配伍甘草的肾毒性，显示可减轻或抑制其肾毒性。文献[15]探讨甘草酸( gly cyr rhiz in , GL) 对马兜铃酸(aristolorchicacid, AA) 肾损害的保护作用，显示大剂量GL可减轻AA 的细胞毒作用，明显改善AA对肾小管上皮细胞增殖的抑制作用；改善细胞超微结构。文献[16]用高效液相法测定, 发现甘草使AA 单位含量下降。文献报道GL具有类激素样作用，临床上观察到慢性AAN患者用GL制剂(甘利欣)治疗后，短期内血肌酐水平下降，提示GL对慢性AAN有效。

2.1.4 关木通配伍丹参文献[17]研究表明以丹参处理后的肾小管上皮细胞再加入AA，则肾小管上皮细胞的活力明显增加，表明丹参明显抑制AA所造成肾小管上皮细胞的凋亡，且其作用随着丹参浓度的增加而加强。

2.2 马钱子与甘草配伍

马钱子为马钱科植物马钱Strychnos nux-vomicaL.的干燥成熟种子，药性寒凉，为剧毒性中药。具有通络、止痛、活血等功效，传统用于风湿顽痹、麻木瘫痪和跌打损伤等。马钱子中含有多种生物碱，其中士的宁和马钱子碱既是主要的效应成分，又是毒性成分，士的宁含量相对较高、毒性也相对较大。

文献[18]采用电喷雾质谱技术和高效液相色谱法分别对甘草配伍马钱子前后主要生物碱的变化规律进行了系统研究。实验结果表明，甘草配伍马钱子后其主要生物碱士的宁和马钱子碱的含量均有不同程度的降低，其中士的宁的含量下降显著。电喷雾质谱的实验结果与高效液相色谱的结果相吻合。提示甘草可抑制马钱子中毒性生物碱的溶出。

讨论与展望：经过中医药学者多年的努力，对中药配伍减毒的研究虽然取得了一些阶段性进展，但同时还存在许多问题，如研究方法多为考察体外药物配伍前后化学成分的变化，特别是毒效成分变化以及体内药理效应的相互拮抗上，并以整体动物模型研究为主，研究方法相对单一，且多数研究以证实配伍减毒效应为主。近年来，虽然在探求配伍减毒机理方面已开始研究，但就毒性成分的体内药代动力学变化则较少涉及，多数研究尚不够深入，难以真正揭示中药配伍减毒的作用机理。另外，中药成分的复杂性及其作用的多靶点性,决定了其配伍减毒机理研究的复杂性。

因此，我们应以中医药方剂配伍理论及复杂性科学理论为指导，以现代生命科学领域适宜方法和技术集成为支撑；针对方剂配伍增效减毒理论的关键核心问题，在配伍减毒效应与复杂物质基础分析相结合基础上，多学科、多方法综合运用，并从不同角度来阐释中药配伍减毒的机理，揭示其配伍减毒的科学性、合理性，为指导临床用药和创新药物的研制奠定基础。

[1] 邓中甲.方剂学[M].中国中医药出版社,2003.1(2008.11重印).

[2] 高学敏.中药学[M].中国中医药出版社,2007.1(2009.5重印).

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[6] 焦东海,刘春堂,张建军.附子复方治疗Ⅲ度房室传导阻滞[J].中国杂志, 1983, (10): 57.

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[10] 张金莲, 张的凤, 喻松仁.关木通配伍减毒研究进展[J].江西中医学院学报,2006,18(6):74.

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