新生儿窒息慎用纳洛酮

廖东

新生儿窒息慎用纳洛酮

廖东

新生儿窒息; 纳洛酮; 应用

新生儿窒息(neonatal asphyxia)是指胎儿因缺氧发生宫内窘迫或娩出过程中引起的呼吸循环障碍，是围产期中最常见的新生儿危象，也是新生儿死亡及小儿智力障碍的主要原因［1，2］。目前我国很多医院在新生儿复苏过程中，常规使用纳洛酮，甚至有的提倡将其作为抢救新生儿窒息的首选药［3］。然而新生儿复苏中使用纳洛酮的危险性和应注意的一些重要注意事项仍未引起广泛重视，本文就此问题做一综述。

1 纳洛酮的药物机理

纳洛酮(naloxone)又称丙烯吗啡酮，为羟二氢吗啡酮的衍生物，其化学结构与吗啡相似，仅在吗啡的N－位甲基以烯丙基取代，6位羟基变为酮基，而它的药理作用却与吗啡完全相反，是阿片受体的特异性拮抗剂，它与阿片受体的亲和力大于吗啡与β－内啡肽的亲和力，能竞争性地阻止并取代阿片样物质与受体的结合，解除阿片类药物中毒症状及迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状［4］。1960年，Fishman首次成功合成纳洛酮，随后开始将该药应用于阿片类药物中毒的抢救等。纳洛酮脂溶性高，能迅速分布至全身，尤以脑、心、肺、肾中的浓度为高。其通过血脑屏障的速度为吗啡的12倍，且在脑内的浓度比血浆中高4.6倍。主要在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合后经尿排出［5］。纳洛酮的药理主要为:(1)拮抗阿片类药物的作用。用于阿片类药物急性中毒所致的呼吸抑制、瞳孔缩小及意识障碍。(2)拮抗内源性阿片样物质(脑啡肽、β－内啡肽和强啡肽)的作用，如抗休克、改善呼吸和改善神经系统功能。(3)非阿片受体作用，除特异的阿片受体拮抗作用于外，尚有非特异的非阿片受体作用，如抗氧化作用和抗炎作用等［3］。

2 纳洛酮在新生儿复苏中的使用情况

2.1 纳洛酮在儿科的使用历史 纳洛酮是一种特异性的麻醉品拮抗剂，最先被用来逆转产房内因孕产妇使用哌替啶止痛引起的新生儿呼吸抑制［6］。美国儿科学会(American A-cademy of Paediatrics)在1980年首次推荐在新生儿复苏中使用纳洛酮，随后在 1989年修改了纳洛酮的使用剂量［7，8］。1997年在英国儿科，妇产科和助产皇家医学院(Royal Colleges of Paediatrics，Obstetrics and Midwifery)联合发布的复苏指南中也提到了纳洛酮在新生儿复苏中的作用［9］。2000年美国儿科学会、国际复苏联络委员会(ILCOR)和美国心脏学会联合发表的《新生儿复苏指南》，影响了随后数年纳洛酮在新生儿复苏中的使用［10］。

2.2 纳洛酮在新生儿复苏中作用的争论 尽管有30多年临床使用经验和大量的文献，纳洛酮在新生儿复苏中的作用仍然是矛盾的。一项Cochrane荟萃分析结果显示，无证据支持纳洛酮在新生儿复苏中的使用，研究者呼吁对纳洛酮在新生儿复苏中的有效性进行随机对照研究［11］，但也有学者认为在新生儿复苏中停止使用这种药物的时代已经到来［6］。至今为止无令人信服的证据表明这种药物对新生儿有任何有利作用，越来越多的证据显示使用纳洛酮试剂是有害的。纳洛酮的使用可能会导致延迟给予足够的通气支持，从而明显地增加了产后缺氧的可能性［12］。另外，越来越多的动物实验和较大儿童的临床报告显示，阻断内源性的阿片样物质可能是有害的［13，14］。

2.3 纳洛酮在新生儿复苏中的滥用情况 虽然盐酸钠洛酮能特异性的逆转母亲在生产前4 h内接受过麻醉药的新生儿呼吸抑制，但该药是一种麻醉拮抗剂，本身并没有呼吸兴奋的作用［6］。很多文献报告，纳洛酮被用于产妇没有使用过麻醉品或镇痛药的新生儿复苏。文献复习发现有42%的新生儿使用纳洛酮前没有收到通气支持。很多文献显示，纳洛酮的给药在复苏过程中比较早，早于呼吸支持和其他的标准处理措施［6，12］。有麻醉药品滥用的产妇分娩的新生儿使用纳洛酮的危险性已经在各种新生儿复苏指南中广泛提及。由于产妇毒品滥用的鉴定较为困难，因此，这些指南可操作性行值得怀疑［6］。澳大利亚复苏委员会制定的澳大利亚指南提出纳洛酮不应该成为产房内新生儿因呼吸抑制进行复苏的最初使用药物的一部分。在给予纳洛酮前患儿的心率和肤色应该通过合适的通气得到恢复。尽管这些指南表述的非常清楚，但纳洛酮在临床上医务人员是按照一种特定的方式去使用。该药经常在其他使用复苏措施前被使用，纳洛酮的使用更依赖于复苏者而不是新生儿的条件［6，9］。

很多新生儿出生后在呼吸建立起来之前有1～2 min的延迟，大多数新生儿能自发地改善或者需要一个暂时的面罩通气支持。然而纳洛酮在很多产房使用得比较泛滥，只要新生儿在分娩过程中有阿片类药物暴露史并且自主呼吸建立延迟就会给予纳洛酮。通常是在新生儿出生后极短的时间内通过肌肉注射给药，在还没有确定是持续性呼吸抑制之前，有的甚至是在基本复苏措施还没有实施之前［9］。Her-schel等人对两个医院产房的调查显示，纳洛酮的使用在很多情况下都偏离了复苏指南，包括在缺乏明显呼吸抑制的情况下给药，或者新生儿因为其他明显原因导致的呼吸抑制，或者在其他的通气支持建立以前［15］。Carbine对100例新生儿复苏进行了录像，其中有1例自主呼吸，心率大于100次的新生儿也被给予了纳洛酮，作者在这篇文章的讨论部分质问，是否任何情况下纳洛酮都能在产房内使用［16］。

2.4 纳洛酮滥用的危害 纳洛酮的滥用已经引起了一些关注。首先，对在怀孕期有鸦片类毒品滥用的产妇所生的新生儿，纳洛酮能引起严重的戒断症状，包括癫痫。如果产妇没有透露她的吸毒史，这将产生特别的风险［17］。其次，纳洛酮经肌肉注射给药的吸收是不可靠的，这依赖于婴儿的外周循环情况和注射的深度。如果一个医生真的怀疑是鸦片类物质导致的呼吸抑制，应该采用静脉注射的给药方式。静脉给药后药物快速发挥作用，通过纳洛酮给药后是否能迅速建立自主呼吸，有助于临床医生判断是否鸦片类物质是导致窒息的原因［8，18］。此外，也有这样的风险，纳洛酮有可能在阿片类物质完全从大脑清除前药物作用就逐渐减弱了，这将有可能导致呼吸暂停重新出现，如果在产后病房内，这种情况可能不会被观察到。如果纳洛酮过度使用，这将存在这样的风险，一个真正鸦片类物质诱导的呼吸暂停将不能被很好地认识到，接下来也不能受到必要的密切观察［9］。尽管给予纳洛酮的后遗症是未知的，但是任何药物都有可能带来潜在的未知风险。大量的新生儿受到不必要的药物治疗是不可接受的。美国儿科协会已经对纳洛酮长期安全性提出了质疑并进行了关注［7］。

最后，纳洛酮给药可能会耽误其他的重要复苏措施的实施，像维持新生儿气道通畅和通气，这些措施对非因产妇阿片类药物使用导致的新生儿窒息的复苏至关重要［9］。

2.5 纳洛酮在新生儿复苏中使用的趋势 在澳大利亚新生儿复苏过程中使用纳洛酮的比例在过去的十年中已经持续下降，目前的使用率在所有新生儿中为1%，虽然这种下降可能与产妇使用镇痛剂下降有关，但是在使用镇痛剂的产妇中新生儿使用纳洛酮的比例也在下降。尽管在本次调查中纳洛酮使用减少的趋势比较明显，对新生儿复苏指南的遵循并没有随着时间的推移而明显提高。本次调查中显示有15%使用纳洛酮的新生儿，其母亲在生产过程中并未使用麻醉镇痛。缺乏通气支持的情况下使用纳洛酮的比例从1994年的35%增加到2000年的45%，很少患儿给予了持续地呼吸功能监测［6］。

英国对500例新生儿回顾性的研究和1000例新生儿前瞻性的研究发现，虽然两项研究中产妇在生产过程中使用了阿片类药物进行麻醉镇痛，纳洛酮的使用比例显著性减少(阿片类药物暴露的新生儿中使用纳洛酮的比率分别为11%和0.2%)，而呼吸系统疾病的发病率没有明显的不同［9］。

2005年美国儿科学会/美国心脏病学会发布的《新生儿复苏指南》中在复苏的最初步骤中已不推荐使用纳络酮［19］。

3 纳洛酮的使用标准和注意事项

3.1 纳洛酮的使用指征 各国的新生儿复苏指南中对纳洛酮的使用指征的描述不同，但主要内容均和2005年美国儿科学会/美国心脏病学会新生儿复苏指南的相似，在新生儿复苏中给予纳络酮均要求同时具备以下两个指征:正压通气后已恢复正常的心率和肤色，但仍有呼吸抑制;其母在分娩前4 h 内用过麻醉药［19］。

3.2 给药途径和剂量 这些指南中纳洛酮的推荐剂量是0.1 mg/kg，但是很大一部分新生儿的体重的测量并不准确。虽然纳洛酮的给药方式很少被记录(仅约39%)，但是调查显示87%的是通过肌肉注射的方式给药的［6］。这是最方便的给药方式，但是不一定是最合适的给药方式。目前的指南认为给药最佳方式为经静脉给药，只有在外周循环良好情况下才推荐肌肉注射方式给药。虽然对于纳洛酮在麻醉药导致的新生儿呼吸抑制中起开始发挥作用的时间没有被广泛研究，但是Moreland的文献表明纳洛酮肌肉注射后的血药浓度的峰值出现在0.5～2.0 h，这提示肌肉注射的给药方式起效太慢不利于抢救新生儿急性窒息［18］。纳洛酮推荐的给药方式为0.1 mg/kg静脉注射或气管内给药，如果周围循环良好可以肌肉注射或皮下注射给药。

3.3 使用纳洛酮的注意事项 在新生儿复苏中给予纳络酮应注意以下事项［6，9，19］:(1)纳洛酮使用前必需建立和维持足够的通气支持;(2)不能给怀疑滥用毒品的产妇分娩的新生儿使用纳洛酮，以免导致新生儿出现剧烈的戒断症状;(3)使用纳洛酮必须持续监测呼吸功能。由于此药作用持续时间短，麻醉药的作用时间可能超过纳洛酮的作用时间，一旦其作用消失，可使患者再度陷入昏睡和呼吸抑制，因此，必需持续检测患儿的呼吸功能，为预防窒息复发可能需要重复给药。

4 总结

笔者建议纳洛酮的使用应该严格限制在新生儿重症监护室(special care neonatal unit)，只有很少麻醉药物导致的新生儿呼吸抑制需要使用该药，应通过静脉途径给药，而且使用药物的同时进行标准、正式的复苏措施，并监测药物使用后的呼吸功能。

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10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.04.097

533800广西靖西县人民医院

廖东

2011－12－13)

(本文编辑:连胜利)