高剂量与常规剂量左氧氟沙星治疗呼吸道感染的Meta分析

蒙龙，陈永飞，傅菁，方芸(1.南京大学附属南京鼓楼医院，南京10008；.中国药科大学临床药学教研室，南京10009)

左氧氟沙星是一种广谱抗菌药物，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型病原体具有良好的抗菌活性[1]。它属于浓度依赖性抗菌药物，这意味着其抗菌效果与AUC/MIC(浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度)和Cmax/MIC(血药浓度峰值/最小抑菌浓度)有密切的相关性，而与血药浓度大于MIC的持续时间无关[2，3]，所以可以通过增加单次给药剂量来提高AUC/MIC和Cmax/MIC这2个药动学参数来提高其抗菌效果[4]。目前，美国、欧洲等国家和地区治疗下呼吸道感染时其常用治疗方案为500 mg(qd)[5]，而且750 mg(qd)的治疗方案也已经在美国批准用于社区获得性肺炎(CAP)、急性细菌性鼻窦炎(ABS)、医院获得性肺炎(HAP)。但是，我国的给药方案多为200或300 mg(bid)[6，7]。

为了弄清左氧氟沙星是否适合采用高剂量治疗方案，笔者对高剂量与常规剂量左氧氟沙星治疗呼吸道感染的临床随机对照试验进行了Meta分析。其中，把高剂量定义为每次用量大于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用超过1次；常规剂量定义为每次用量小于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用1次。

1 方法

1.1 检索方法

在中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库中检索中文期刊文献。通过检索关键词“左氧氟沙星”和“剂量”在数据库中寻找临床研究。与此同时，在Medline、Sciencedirect上进行英文文献检索，通过英文文献的相关综述和合格的临床研究的参考文献进行追溯，并查阅了药品企业网站以寻找相关的研究。

1.2 文献选择

文献纳入标准:将使用不同剂量左氧氟沙星的患者分组，并且以评价其治疗呼吸道感染的临床有效率、细菌清除率、不良反应发生率为主的临床研究。

文献剔除标准:(1)非随机对照试验；(2)重复发表或文献数据来源于同一篇文献；(3)文献中左氧氟沙星的剂量分类不能满足本文对高剂量和常规剂量定义的标准；(4)治疗过程中存在任何其他抗菌药的使用。

按照以上标准，对于文献的剔除和纳入由2人各自独立评价，若2人对文献的取舍存在不同意见，则由第三者评价决定。

1.3 统计学方法

本文使用Jadad评分量表对纳入的文献进行评分，该评分涉及评价文献的“随机分组序列的产生方法”、“双盲法”、“退出与失访”的内容。在统计分析方面，采纳由Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件。分类变量采用比值比(OR)或Peto法的OR(Peto OR)作为效应尺度，在合并数据进行Meta分析前，先进行异质性检验(以α＝0.05为检验水准)，若P＜0.05，说明各试验结果间存在异质性，应对收录的文献进行调整或采用随机效应模型；反之，则说明各试验结果具有同质性，可采用固定效应模型。上述结果均用95%置信区间(95%CI)表示。

为了考察研究中包含的各种不确定因素对研究结果的影响，本文进行了敏感性分析。敏感性分析策略包括:(1)选择随机效应模型；(2)剔除Jadad量表评分≤3分的文献；(3)只包含下呼吸道感染的文献；(4)只纳入同一剂量的左氧氟沙星的研究。

2 结果

2.1 纳入文献情况

通过检索，获得1000多篇文献，由于大多数文献不是对照试验或并不是不同剂量左氧氟沙星之间的疗效比较而被剔除，最后纳入了5项研究。纳入研究的基本信息见表1。

由表1可知，纳入的5项研究发表时间在2003－2010年，一共包含了1655例呼吸道感染病例。在一篇文献中[8]，由于治疗后随访记录不完整、患者违反治疗方案、不良反应造成的停药等原因，使部分患者中途退出研究。在Poole等的研究中[9]，由于只对细菌检查阳性的患者作了临床效果评价，并且也有部分患者中途退出研究。因此，这2项研究中参加试验的总例数大于参加临床有效率评价的总例数。在尹辛大等的研究[12]中，由于只在早发性HAP单独使用左氧氟沙星，而在晚发性HAP中除了使用左氧氟沙星外还加用了哌拉西林/他唑巴坦，所以排除了晚发性HAP的病例。苗佩宏等的研究中[10]，左氧氟沙星被分为900mg(qd)、600mg(qd)以及300mg(qd)3组，本文只取了后面2组数据，另外该文献[10]所研究的下呼吸道感染包括肺炎(81例)、慢性支气管炎急性发作(52例)、支气管扩张合并感染(24例)、急性支气管炎(23例)、哮喘伴感染(15例)、术后肺部感染(8例)、晚期癌症合并感染(7例)，总共210例病例。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1General information of included studies

病原学方面，Poole等关于急性细菌性鼻窦炎的研究[9]，在分离得到的病原体中，肺炎链球菌所占的比重最多，为26%(78/301)，其次分别为流感嗜血杆菌26%(78/301)、金黄色葡萄球菌12%(37/301)、卡他莫拉菌12%(36/301)，其他细菌的比重均小于10%。而在其他4篇关于下呼吸道感染的文献[8，10-12]中，与其相对应病原体的比重分别为:肺炎链球菌16%(79/483)、流感嗜血杆菌12%(57/483)、金黄色葡萄球菌3%(16/483)、卡他莫拉菌3%(13/483)。其他常见的致病菌还有肺炎支原体17%(83/483)、肺炎克雷伯杆菌11%(53/483)、大肠杆菌9%(43/483)，由于部分研究中排除了可能有病原菌对左氧氟沙星耐药风险的患者，所以其病原体的构成与国内报道不同[13]。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床有效率比较有5项研究报道了临床有效率。临床有效率的定义在每篇文献中都有提及，大部分是按照临床症状、体征来判断，另外有些通过是否要加用抗菌药，或实验室检查、影像学检查结果来判断。纳入文献中，采用高剂量左氧氟沙星的患者共503例，其中达到有效标准的455例；采用常规剂量的患者488例，其中达到有效标准的426例。异质性检验结果显示，各研究间的效应值差异无异质性(P＝0.95)，故采用固定效应模型，详见图1。Meta分析结果表明，高剂量组与常规剂量组在治疗呼吸道感染的有效率方面无显著性差异[OR＝1.38，95%CI(0.92，2.06)，P＝0.12]。

图1 有效率的Meta分析森林图Fig 1Forest plot of Meta-analysis of effective rates

2.2.2 细菌清除率比较有4项研究报道了2组的细菌清除率，高剂量组的清除率为90.60%(212/234)，常规剂量组的清除率为84.68%(188/222)。异质性检验结果表明，各研究间无异质性(P＝0.58)，故采用固定效应模型，详见图2。Meta分析结果表明，高剂量组与常规剂量组在治疗呼吸道感染的细菌清除率方面无显著性差异[OR＝1.74，95%CI(0.98，3.10)，P＝0.06]。

图2 细菌清除率的Meta分析森林图Fig 2Forest plot of Meta-analysis of bacteriologic eradication rates

2.3 不良反应发生率比较

有4项研究报道了2组的不良反应发生率，高剂量组的不良反应发生率为6.80%(30/441)，常规剂量组的不良反应发生率为5.53%(24/434)。异质性检验结果表明，各研究间无异质性(P＝0.90)，故采用固定效应模型，详见图3。Meta分析结果表明，高剂量组与常规剂量组治疗呼吸道感染的不良反应发生率无显著性差异[OR＝1.21，95%CI(0.70，2.12)，P＝0.49]。

3 敏感性分析

图3 不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 3Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions rate

本研究考虑了4个不确定因素，进行了敏感性分析，结果见表2。

表2 敏感性分析结果Tab 2 Results of sensitivity analysis

3.1 选择随机效应模型

本次研究中，对有效率、细菌清除率和不良反应发生率的Meta分析均采用了固定效应模型进行分析，因此采用随机效应模型进行敏感性分析。

采用随机效应模型后，有效率的Meta分析中OR＝1.38(P＝0.12)，细菌清除率的OR＝1.73(P＝0.07)，不良反应发生率的Peto OR＝1.22(P＝0.49)。采用随机效应模型后与基础分析的结果一致，即高剂量组与常规剂量组在治疗呼吸道感染的有效率、细菌清除率和不良反应发生率方面无显著性差异。

3.2 剔除Jadad量表评分≤3分的文献

文献的质量高低会影响Meta分析的结果。通过Jadad评分量表选出＞3分的较高质量文献[8，9]进行Meta分析，其他条件不变。结果，有效率的OR＝1.27(P＝0.37)，细菌清除率的OR＝1.13(P＝0.83)，不良反应发生率的Peto OR＝1.26(P＝0.52)。剔除Jadad量表评分≤3分的文献后与基础分析的结果一致，即高剂量组与常规剂量组在治疗呼吸道感染的有效性、细菌清除率和不良反应发生率方面无显著性差异。

3.3 只包含下呼吸道感染的文献

由于感染的部位环境相差较大，急性细菌性鼻窦炎的致病菌与下呼吸道感染的致病菌构成不同，所以剔除了Poole的文献[9]。因为细菌清除率和不良反应发生率的结果同基础分析，所以只对有效率进行Meta分析，分析的其他条件不变。结果，OR＝1.38(P＝0.18)，表明高剂量组与常规剂量组在治疗下呼吸道感染的有效性方面无显著性差异。

3.4 只纳入同一剂量的左氧氟沙星研究

纳入的研究高剂量组左氧氟沙星使用的剂量不同，分别为750 mg(qd)3篇，600 mg(qd)1篇，500 mg(q16 h)1篇；常规剂量组分别为500 mg(qd)4篇，300 mg(qd)1篇。本研究只纳入了高剂量组为750 mg(qd)，常规剂量组为500 mg(qd)的文献进行分析。结果，有效率的OR＝1.28(P＝0.33)，细菌清除率的OR＝1.16(P＝0.73)，不良反应发生率的OR＝1.16(P＝0.66)。Meta分析结果表明，左氧氟沙星750 mg(qd)与500 mg(qd)的有效率、细菌清除率和不良反应发生率无显著性差异。

4 讨论

本Meta分析结果表明，采用高剂量左氧氟沙星方案治疗呼吸道感染的有效率、细菌清除率和不良反应发生率与常规剂量方案比较无显著性差异。诸多方面的敏感性分析结果也与基础分析结果相同。本次研究的不足在于纳入的研究数目较少，虽然部分研究的规模较大，病例数较多，但分析涵盖的疾病种类较少，主要包括了CAP、慢性支气管炎急性发作、ABS，其他疾病病例数较少，还有待于继续研究。本次分析包含了国外的文献，是否能够推广到我国还值得思考。在张菁等[13]的研究中，将左氧氟沙星在12名我国健康志愿者的药动学数据与823株临床分离菌的MIC相结合，认为提高目前我国常用的左氧氟沙星剂量可增加其疗效，并推荐在常见病原体的CAP中采用500 mg(qd)治疗，在治疗嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌等敏感菌株所致呼吸道感染时，每次剂量至少500 mg(qd)。

虽然提高左氧氟沙星的剂量后对于疗效的提高作用不明显，但是提高剂量能够缩短疗程，并能够加快症状的恢复[8，14]。不仅如此，采用高剂量还可以使其治疗浓度大于防突变浓度，缩短疗程可以减少抗菌药物带来的选择性压力，而这两方面都可以减少耐药菌株的产生[15]。而且，较少疗程也可以提高患者的依从性，减少治疗成本[8，10，14，15]。

不仅如此，高剂量左氧氟沙星的耐受性也较好，在一篇汇总分析了4409例患者的研究中，750 mg(qd)与500 mg(qd)2种治疗方案的药物相关不良反应发生率无显著性差异[16]；另一篇研究也表明这2种剂量在老年人的药物相关不良反应发生率上无显著性差异[17]。

综上所述，高剂量左氧氟沙星在治疗呼吸道感染的有效率、细菌清除率、不良反应发生率方面与常规剂量无显著性差异。但是，提高剂量可以减少耐药发生、增加患者依从性并降低治疗成本。

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