肾移植术中舒芬太尼临床药动学研究Δ

邵伟栋，张兴安，刘礼胜，曾晓晖，徐波（.广州军区广州总医院麻醉科，广州5000；.广州军区广州总医院药学部，广州 5000）

舒芬太尼（Sufentanil）为芬太尼N-4噻吩基衍生物，是一种选择性μ阿片受体激动药，其镇痛效能比芬太尼强5～10倍。由于其具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳、安全范围大、不良反应少等优点，已广泛应用于临床各种疾患的麻醉[1]。肾功能衰竭患者血浆蛋白的量和质、血浆蛋白结合率、血管内外容量、电解质和其他一些生理的变化，都可能导致药动学的改变。目前舒芬太尼药动学的研究报道多来自国外[2，3]，较少见于国内报道，与肾功能衰竭相关的药动学研究则更少。本研究应用液-质联用（LC-MS）法测定舒芬太尼血药浓度，探讨其在肾移植手术中的药动学特点。

1 资料与方法[4，5]

1.1 一般资料

选择10例择期进行肾移植患者，均为男性，年龄28～59岁，体重48～72 kg。诊断为慢性肾功能衰竭，并接受每周3次血液透析。无心力衰竭、肝脏等其他疾病，14 d内未用过单胺氧化酶抑制剂，无阿片类药过敏史，供体肾全部来自患者亲属。患者一般情况见表1。

1.2 麻醉方法

术前30 min肌肉注射东莨菪碱0.3 mg、苯巴比妥钠100 mg。患者进入手术室连接MP 30多功能监护仪（荷兰Philips公司）监测心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）、无创血压（NBP）、呼气末二氧化碳分压（PETCO2），由麻醉信息管理系统（麦迪斯顿公司）自动实时采集数据。开放静脉通道，局部麻醉下作桡动脉穿刺监测有创血压（IBP）和采集血样。

面罩吸入纯氧，外周静脉恒速泵注舒芬太尼1.0 μg·kg－1，5 min内注射完毕。静脉注射丙泊酚1.5～2.5 mg·kg－1，意识消失后静脉注射顺式阿曲库铵0.15 mg·kg－1麻醉诱导。气管插管后行机械通气，吸入异氟醚1.5%～2%、N2O∶O2＝50∶50维持麻醉完善，间断给予顺式阿曲库铵0.05 mg·kg－1维持肌松。肾动脉、肾静脉开放前输液量≤500 mL。术后患者麻醉恢复后，拔除气管导管送回监护病房。

表1 患者一般情况Tab 1 General information of patients

1.3 药物检测

舒芬太尼给药前和给药后1、3、5、7、10、15、20、30、60、90、120 min及之后每小时取桡动脉血标本直至手术结束，每次采集血样3 mL置入肝素化真空管，30 min内3 000 r·min－1离心（Centrifuge TGL-16B台式高速离心机，上海安亭科学仪器厂）10 min，分离血浆后分成2份，－20℃低温保存，4周内测定舒芬太尼浓度。

舒芬太尼采用液-质联用（LC-MS）法（Agilent RRLC1200/QQQ6410系统，包括G1322A在线脱气机、G1312B二元梯度高压泵、G1367C自动进样器、G1316B柱温箱、6410三重四极杆质谱仪、B.01.03MassHunter工作软件）测定血药浓度[4]。测定舒芬太尼与内标芬太尼峰面积之比，计算舒芬太尼样品的血药浓度。舒芬太尼最低定量限为0.05 ng·mL－1，日内、日间RSD均＜10%，提取回收率＞86%。空白血浆+舒芬太尼（湖北宜昌人福药业，规格：5 mg，纯度：99.5%）、空白血浆+舒芬太尼+芬太尼（内标，湖北宜昌人福药业，规格：10 mg，纯度：100.2%）、待检测血浆标本的高效液相色谱见图1。

图1 高效液相色谱图A.空白血浆+舒芬太尼；B.空白血浆+舒芬太尼+芬太尼；C.待检测血浆标本Fig 1 HPLC chromatogramsA.blank plasma+sufentanil；B.blank plasma+sufentanil+fentanyl；C.test plasma sample

1.4 统计分析

应用陈志扬等[5]编制的DAS软件计算出每位患者药动学参数，以SPSS 13.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示。

2 结果

共测定10例患者129个标本，患者舒芬太尼浓度原始数据、c-t、lnc-t分布趋势图分别见表2、图2、图3。

表2 肾移植患者不同时间舒芬太尼实测浓度（μg·L－1，n＝10）Tab 2 The measured sufentanil concentration in patients undergoing kidney transplantation（μg·L－1，n＝10）

图2 10例肾移植患者原始数据c-t分布趋势图Fig 2 The c-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

图3 10例肾移植患者原始数据lnc-t分布趋势图Fig 3 The lnc-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

停用舒芬太尼30 min，平均血药浓度由3.118 ng·mL－1下降至0.243 ng·mL－1，120 min时平均血药浓度降至0.059 ng·mL－1，120 min后舒芬太尼浓度已下降到检测限0.05 ng·mL－1以下，如图4所示。

图4 肾移植病人舒芬太尼平均药-时曲线Fig 4 Average plasma concentration-time curves of sufentanil in 10 patients undergoing kidney transplantation

10例患者中，3例舒芬太尼药动学用二房室模型描述最佳，其余7例用三房室模型描述最佳，本研究综合所得舒芬太尼药动学采用三房室模型描述，权重系数为1，其中t1/2α＝（2.622±1.179）min，t1/2β＝（17.283±13.652）min，t1/2γ＝（87.469±68.66）min，V1＝（0.253±0.062）L·kg－1，CL＝（0.024±0.007）L·min－1·kg－1。

3 讨论

舒芬太尼主要在肝脏代谢形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，其代谢产物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%活性，经尿和粪便排泄。肝脏对舒芬太尼清除率只占总清除率的50%，有显著的肝外代谢。舒芬太尼脂溶性高，约为芬太尼的2倍，肾小管重吸收率高，以原型从肾脏排泄的量＜1%。

本次研究的目的是要探讨慢性肾功能衰竭患者接受肾移植手术过程中舒芬太尼的药动学。碰巧此次研究对象全部是男性，但没有文献报道性别能影响舒芬太尼的药动学。本研究结果经计算机拟合证实在静脉注射舒芬太尼后，其代谢符合开放三房室模型，除消除半衰期（t1/2γ）外，清除率（CL）和中央分布容积（V1）与国外相关研究基本一致[2，3]，但本研究中各个患者之间的变异程度较大。在药物的分布和消除中，器官的灌注、容量状态和药物的蛋白结合率都起着至关重要的作用。肾功能衰竭行肾移植手术患者在术前的血液透析准备，术中输血补液和移植肾血流开放过程总体容量和容量分布的变化使得患者可能同时存在容量不足和容量过多的情况。舒芬太尼的CL和t1/2γ在慢性肾功能衰竭的青少年和健康青少年之间差异无统计学意义[6]，但在慢性肾功能衰竭成年患者中的变异程度更大。

Gepts等[3]通过静脉注射剂量为250～1 500 μg舒芬太尼后观察，其t1/2γ从3.4 h延长到16.6 h，给药剂量为250 μg时t1/2γ明显比1 500 μg时短。本研究观察到的t1/2γ（87.469±68.66）min更短，笔者参照了舒芬太尼多中心研讨小组[7]的推荐剂量1.0 μg·kg－1静脉注射，比250 μg的剂量更小。另外Gepts还指出舒芬太尼的药动学随着不同的采样时间而变化，Fischler等[8]研究舒芬太尼的药动学时，静脉注射15 μg·kg－1并在随后的30 h内抽取血液样本，获得一个较长的t1/2γ（（21±12）h）和一个大的稳态分布容积（Vdss＝（8.7±3.9）L·kg－1）。Ethuin等[9]在重症监护病房中研究超过72 h的舒芬太尼血样，得到的t1/2γ（（25.5±9.4）h）比Gepts[3]和Fischler[8]的研究结果更长，Vdss（22.6 L·kg－1）更大。本研究只涉及相对短的采样时间，从开始给药到移植肾产生功能的时间平均为2 h左右，这也可能是我们观察到的t1/2γ更短的原因。

肾移植患者术中舒芬太尼常用剂量1.0 μg·kg－1单次静脉注射时的药动学符合三房室模型，与其他研究肾功能正常者相似。肾功能对舒芬太尼药物的分布和消除影响作用微弱，不延长舒芬太尼的t1/2γ，在相对时间较短的肾移植手术临床麻醉过程中，由于担心药物蓄积可能引起的呼吸抑制等副作用并不明显。对于慢性肾功能衰竭患者的进一步研究，需要在监护病房通过区分肾功能衰竭的严重程度，增大药物剂量和延长采样时间进行研究。

[1]刘礼胜，张兴安，邵伟栋，等.麻醉诱导期间靶控输注舒芬太尼对丙泊酚镇静作用的影响[J].中国药房，2010，21（16）：1 469.

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[5]陈志扬，郑青山，孙瑞元.大型药理学计算软件DAS的功能介绍[J].中国临床药理学与治疗学，2002，7（6）：562.

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