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长期抗病毒治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者预后的影响

2012-08-05宋诗铎

山东医药 2012年13期
关键词:肝移植代偿抗病毒

马 萍,薛 燕,王 磊,宋诗铎

(1天津医科大学第二医院感染病研究所,天津300211;2山东大学第二医院)

慢性乙型肝炎是导致肝硬化的常见原因,而乙肝病毒复制活跃的乙型肝炎肝硬化患者更易于发生肝功能失代偿。一旦出现肝功能失代偿,患者5年生存率在14%左右[1]。干扰素抗病毒治疗容易诱发肝功能恶化,而核苷(酸)类似物已经广泛应用于乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的治疗,通过抑制病毒复制,可以改善肝功能,纠正肝功能失代偿,提高生活质量及生存率,延缓病情进展及肝移植需求[2,3]。目前关于其长期疗效的资料尚不多见,本研究对此进行了相关探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2006年9月~2011年9月在天津市传染病医院及山东大学第二医院就诊并临床诊断为慢性乙型肝炎失代偿期肝硬化的患者78例,诊断符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》,入选标准:(1)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性,同时乙型肝炎e抗原(HBeAg)或乙型肝炎e抗体(HBeAb)阳性;(2)乙肝病毒DNA(HBV DNA)定量≥3 log10拷贝/mL;(3)失代偿期肝硬化且 Child-Pugh评分为B级或C级;(4)知情同意进行抗病毒治疗。排除标准:(1)重叠丙肝、丁肝、巨细胞病毒、EB及艾滋病病毒感染者;(2)其他原因如自身免疫性疾病、酒精性肝病、药物性肝病及遗传代谢性肝病所致的肝硬化以及肿瘤等;(3)血清肌酐增高;(4)凝血酶原活动度<20%。根据患者经济状况及治疗意愿将患者随机分为两组,治疗组46例,男41例、女5例,年龄32~68(40±12)岁,Child-Pugh分级B级26例、C级20例。对照组32例,男28例、女4例,年龄37~69(43±11)岁,Child-Pugh分级B级20例、C级12例。两组年龄、性别及病情均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,即拉米夫定100 mg/d、阿德福韦酯10 mg/d、替比夫定600 mg/d或恩替卡韦0.5 mg/d,如出现拉米夫定或替比夫定耐药,则加用或换用阿德福韦酯10 mg/d,或换用恩替卡韦1.0 mg/d。使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦治疗者分别为19、10、4和13例,抗病毒治疗同时给予还原型谷胱甘肽、水溶性及脂溶性维生素、奥美拉唑、输注白蛋白及血浆,口服或静脉输入利尿剂,如发生腹水感染应用抗生素等护肝、支持和对症治疗。对照组仅给予护肝、支持和对症治疗。随访过程中发生肝癌、肝移植、死亡或自行中断治疗者停止观察。治疗组随访时间为11~52个月,平均33.4个月;对照组随访时间为7~34个月,平均23.6个月。

1.2.2 检测方法 治疗期间每4~12周复查肝功能:包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、胆碱酯酶(CHE);每12周复查HBV DNA定量、乙肝病毒标志物及肝纤维化指标1次。肝纤维化指标包括透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)。结束时评价肝功能、肝脏形态学变化、Child-Pugh分级和临床结局。肝功能采用美国贝克曼(Beckman)全自动生化分析仪及其配套试剂检测,HBsAg、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)、HBeAg、HBe-Ab、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)采用美国雅培(Abbott)公司第二代试剂微粒子酶联免疫法(MEIA)检测,HBV DNA载量采用核酸荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测,试剂由广州达安基因诊断中心生产,检测下限为103拷贝/mL。观察期间发生肝移植、肝癌、死亡或自行中断治疗者停止观察。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件,正态分布的计量资料采用¯x±s表示,组间比较采用t检验,非正态分布资料以M(Q1,Q3)表示,采用Wilcoxon秩和检验。率的比较采用 χ2检验。2组间Child-Pugh分级及发生肝癌、肝移植、死亡的比例行Wilcoxon秩和检验。检验水准α=0.05(双侧)。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清肝功能指标、HBV DNA定量及肝纤维化指标比较 见表1。

2.2 两组治疗后Child-Pugh分级变化情况比较抗病毒治疗后,治疗组有24例Child-Pugh分级降至A级,而对照组仅2例,且对照组患者Child-Pugh分级C级的例数有所上升,2组治疗后Child-Pugh分级变化比较差异有统计学意义(Z=7.06,P<0.05)。见表 2。

表1 两组治疗前后血清肝功能指标、HBV DNA定量及肝纤维化指标比较

表2 两组治疗后Child-Pugh分级变化情况比较[例(%)]

2.3 两组临床结局比较 随访期间,治疗组死亡2例(4.35%),发生肝癌 1 例(2.17%),没有患者接受肝移植;对照组中死亡4例(12.50%),发生肝癌7 例(21.88%),肝移植 1 例(3.13%),对照组发生肝癌的患者明显多于治疗组 (χ2=7.958,P=0.005)。治疗组中的2例死亡患者入组时 Child-Pugh分级均为C级,抗病毒治疗半年后血清HBV DNA定量均下降至检测水平以下(<103拷贝/mL),其中1例患者服用拉米夫定半年,因消化道大出血死亡,1例服用阿德福韦酯约1年,出现严重肺部感染死亡。

3 讨论

失代偿性乙型肝炎肝硬化属于终末期肝病,HBV复制所引起的肝细胞反复炎性反应坏死是肝炎肝硬化病情进展的主要原因。目前各国乙型肝炎防治指南均指出失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者,只要体内HBV DNA可测,均应进行抗病毒治疗,而不必考虑ALT水平及病毒载量[3,4]。本研究显示,治疗组患者的肝功能指标ALT、AST及TBIL水平均较治疗前下降,说明经抗病毒治疗后患者肝细胞炎症坏死减轻,血清ALB及CHE水平较治疗前升高,提示肝脏合成功能显著改善,患者在治疗后期基本不需要输入外源性ALB,CHE水平因受外界因素影响较小,能更加客观地反映肝脏的合成功能[5];对照组采用常规护肝及对症治疗,患者AST和TBIL水平较之前无明显变化,提示肝细胞炎症活动持续存在,ALB水平均较之前下降,但差异无统计学意义,可能与输入外源性ALB有关,而CHE水平下降明显,提示应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗可以改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝脏合成功能[6~8]。

经应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗后,治疗组患者的血清HBV DNA载量逐渐下降,且下降幅度及阴转率随疗程延长逐渐增加,与治疗前比较差异有统计学意义。治疗组中2例治疗前Child-Pugh分级为C级的患者在服用核苷(酸)类似物半年至1年后虽均出现病毒学应答,血清HBV DNA定量<103拷贝/mL,但仍死于肝硬化并发症,提示失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应尽早抗病毒治疗[9],且只要HBV DNA阳性,可不必考虑ALT水平。治疗组发生肝癌的患者显著少于对照组,提示抗病毒治疗能降低失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝癌发生率。治疗组有2例患者死亡,而对照组死亡4例,差异无统计学意义,可能与样本量较少有关,有待于进一步扩大样本量进一步研究。

本研究表明,对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,安全性良好,能使肝脏的炎症活动及纤维化程度减轻,肝细胞储备功能得到改善、延缓病情的进展及肝移植需求,降低肝癌的发生率,提高患者生存质量,改善临床结局等。但对于部分晚期肝硬化患者,抗病毒治疗则对其临床结局的影响则不明显。

[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志(电子版),2010,3(1):40-56.

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[4]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2009,50(2):227-242.

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