多巴丝肼对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸和脑血流动力学的影响

王永久 程 焱 (天津医科大学总医院神经内科，天津 300052)

近年研究发现服用左旋多巴可导致血浆同型半胱氨酸(Hcy)升高〔1〕，而高型半胱氨酸血症(HHcy)可促进动脉血管平滑肌细胞的增生，加速低密度脂蛋白(LDL)的氧化，导致患者脑内动脉粥样硬化〔2〕。已有研究报道帕金森病(PD)患者的HHcy可增加冠状动脉疾病和颈动脉粥样硬化的发生率〔3〕，但尚未见到PD患者HHcy增加脑卒中发生率的确切报道。Hcy可导致血管内皮功能紊乱而影响血管功能，但尚未见到PD患者长期应用左旋多巴后脑血流动力学变化的研究报道。本研究通过测定治疗前和服用多巴丝肼(左旋多巴复方制剂美多芭)5个月后的PD患者血浆Hcy以及经颅多普勒参数的变化，分析患者Vm和PI变化与同型半胱氨酸的变化的相关性，探讨PD患者长期应用左旋多巴后脑血流动力学变化的可能机制。

1 资料与方法

1.1 资料 收集2009年9月至2010年10月在我院神经内科门诊就诊和住院的初诊PD患者共32例，年龄64～78岁，符合1997年英国帕金森病协会脑库临床诊断标准，并排除合并脑卒中帕金森病患者，所有患者病程均在6个月～2年，均服用美多芭(罗氏公司生产)治疗，剂量范围375～625 mg/d。32名患者年龄(65.7±7.8)岁，男性患者19例，女性患者13例，病程(1.4±0.3)年，H－Y 分级(1.9±0.6)，每日服用美多芭剂量(470 ±35)mg。

1.2 试验方法 Hcy测定采用ELISA法，分别于治疗前和治疗后5个月晨起静卧空腹静脉抽血2 ml，送免疫实验室检测。

1.3 脑血流动力学测定 采用深圳德利凯生产EMS－9型经颅多普勒仪器，PW 2 Hz探头经颞窗探测左侧大脑中动脉，窗深62～66 mm。要求在初检和复查时均由同一技师检查，以平均血流速度(Vm)和脉动指数(PI)反映脑血流动力学参数。

1.4 统计学分析 采用两样本比较的秩和检验(Wilcoxon检验)比较治疗前后Hcy和TCD参数的变化，采用秩(Spearman)相关分析评价治疗前后Hcy变化和TCD参数变化及每日美多芭剂量的相关性。

2 结果

2.1 患者治疗前和服美多芭后5个月后患者Hcy和TCD参数变化 见表1。与治疗前相比，用美多芭治疗5个月后血浆Hcy显著升高;但TCD参数Vm和PI尚无显著变化。

表1 美多芭治疗前后患者血浆Hcy和TCD参数变化(±s)

表1 美多芭治疗前后患者血浆Hcy和TCD参数变化(±s)

指标 治疗前 治疗5个月后 P值血浆Hcy(μmol/L)16.7±3.6 23.1±6.7 ＜0.001 Vm(cm/s) 42.4±6.8 41.2±6.8 ＞0.05 PI 0.79±0.34 0.82±0.41 ＞0.05

2.2 治疗前后血浆Hcy的变化与TCD参数变化的相关性

虽然治疗前后TCD参数(Vm和PI)尚无显著变化，但Spearman相关分析表明血浆Hcy变化和Vm变化呈显著的负相关;而在矫正年龄因素后，血浆Hcy变化PI变化成明显的正相关(年龄和治疗前基础PI呈显著正相关，r=0.54)。Spearman相关分析表明血浆Hcy变化和Vm变化呈明显的负相关(r=－0.9，P＜0.001)。Spearman相关分析表明血浆同型半胱氨酸变化PI变化成明显的正相关(r=0.558，P=0.001)。此外，还对治疗前后血浆Hcy的变化与每日服用美多芭剂量的相关性进行了分析，Spearman相关分析表明血浆Hcy变化与每日服用美多芭剂量的大小无相关性(r=0.23，P=0.074)。

3 讨论

已有研究报道PD患者长期应用左旋多巴后可导致HHcy和颈动脉内中膜(IMT)增厚，两者具有相关性〔4〕。PD患者服用左旋多巴后形成的HHcy与脑血流动力学变化关系的研究尚未见报道。

研究已表明HHcy可导致血管内皮细胞功能障碍，平滑肌细胞增殖和改变血管壁的弹性，因而HHcy可导致全身血管阻力增加和增加血管僵硬度。高同型半胱氨酸可增加健康成人的肱动脉、股动脉等外周血管的阻力。PI增高可提示脑血循环血管阻力增加，若同时大脑中动脉血流速度下降，可表明脑血流动力学发生变化，是评价脑血管动脉硬化的可靠性指标。因此我们对服用左旋多巴制剂的PD患者进行了前瞻性研究，通过观察TCD参数的变化了解脑血流动力学的变化。

本研究结果显示:PD患者服用美多芭5个月前后患者的TCD参数Vm和PI没有显著变化，说明应用美多芭5个月对PD患者的血流动力学尚无明显影响。但进一步的相关性分析表明Hcy变化同MV成负相关，同PI成正相关，说明高同型半胱氨酸血症仍有可增加脑血流阻力，进一步降低大脑中动脉的血流速度。众所周知，与外周血管不同，脑血管有自动调节机制，在一定血压范围内脑血流保持脑血流量不变，但在老年人这种自动调节机制下降，尤其是PD患者自主神经功能紊乱，脑血流调节更容易受其影响。本研究还显示:PD患者服用美多芭5个月后血浆Hcy显著升高，但与每日服用美多芭的剂量无明显相关性。

研究证明PD患者的脑血流自动调剂机制的损害与左旋多巴的治疗无关〔5〕。因此，本研究提示，尽管应用5个月的美多芭治疗尚未导致脑血流速度和阻力的变化，但患者的Hcy显著升高，且与脑血流阻力呈正相关，这可能与内皮细胞功能紊乱、血管平滑肌细胞增殖等动脉粥样硬化改变有关。以上研究结果也可能与本研究样本量较小和尚未长期观察有关，还需要进一步扩大样本量和增设同龄的正常老年人对照组进行研究，这样更有利于进一步阐明Hcy对脑血流动力学的影响。同时还期望通过今后研究，明确长期服用左旋多巴制剂的PD患者是否应通过补充叶酸和维生素B12降低血浆Hcy，为防治PD患者并发卒中制定必要的干预措施。

1 于会艳，秦 斌，曾湘豫，等.帕金森病患者伴发高同型半胱氨酸血症的相关因素分析〔J〕.卒中与神经疾病杂志，2010;17(2):83－5.

2 Lentz SR.Mechanisms of homocysteine－induced atherothrombosis〔J〕.J Thromb Haemost，2005;3(8):1646－54.

3 Rogers JD，Sanchez－Saffon A，Frol AB，et al.Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa:association with vascular disease〔J〕.Arch Neurology，2003;60:59－64.

4 Nakaso K，Yasui K，Kowa H，et al.Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson′s disease is associated with.L－DOPA，homocysteine，and MTHFR genotype〔J〕.J Neurol Sci，2003;15;207(1－2):19－23.

5 Vokatch N，Grotzsch H，Mermillod B，et al.Is cerebral autoregulation impaired in Parkinson′s disease?A transcranial Doppler study〔J〕.J Neurol Sci，2007;254(1－2):49－53.