老年急性脑梗死患者神经功能恶化危险因素分析

王洪敏 (黄冈市中心医院神经内科，湖北 黄冈 438000)

急性脑梗死神经功能恶化是指脑梗死急性发病后，即使已经临床上积极、准确治疗，而在6 h～7 d内该脑梗死患者的神经功能缺损症状体征依然渐进或阶梯性严重，按美国国立卫生研究所脑卒中量表(NIHSS)评分该患者神经功能缺损得分增加≥1分。最近的一项研究发现，神经功能恶化的原因包括进展性卒中(1/3以上)、脑肿胀(约为1/3)、脑缺血复发(11%)和脑实质出血(10%)〔1〕。老年急性脑梗死神经功能恶化的死亡率和致残率比一般的卒中都高，患者常有严重的神经功能障碍，为主要影响患者预后的重要因素之一。如何早期发现老年急性脑梗死患者神经功能恶化至关重要。本文旨在探讨老年急性脑梗死神经功能恶化相关危险因素和可能的发病机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 所有病例来自2009年3月至2011年3月在我科住院的老年急性脑梗死患者，共64例，其中男34例，女30例，年龄60～87〔平均(72.34±10.25)〕岁。患者入选标准:①符合1995年第四届全国脑血管病会议脑梗死诊断标准，并经CT/MRI证实为脑梗死〔2〕;②发病到入院收治时间为24 h内;③持续存在神经功能缺损;④意识清或嗜睡;⑤老年患者，即年龄≥60岁;⑥存在短暂性脑缺血发作、脑出血、脑卒中、伴严重肝、心、肾等内科疾病或入院时昏迷且生命体征不稳定患者不能入选。根据患者病情发展情况，急性脑梗死患者在入院以后48 h内出现神经功能恶化并达到高峰，设为急性神经功能恶化组，共32例患者，即研究组;同时期入院而又没有神经功能恶化的患者共32例为非急性神经功能恶化组，即对照组。分组标准:急性脑梗死发病6 h后没有治疗或虽经常规治疗而神经功能恶化现象出现在48 h内并达高峰，且根据NIHSS评分增加1分或以上的患者入选研究组;急性脑梗死发病后6 h病情达顶峰，神经功能没有恶化，且根据NIHSS评分下降或增加少于1分的患者入选对照组。研究组32例，其中男18例，女14例，年龄60～87〔平均(71.36±9.78)〕岁;对照组32例，其中男16例，女16例，年龄60～85〔平均(70.96±10.47)〕岁。

1.2 方法 ①调查方法:使用统一的调查表，统计内容包括全部病患的一般资料，即姓名、性别、年龄、入院时血压、体温、既往史(糖尿病史、高血压病史、吸烟史、卒中史)，还有病患的其他资料，如神经功能缺损评分、常规血液学检查、超敏C反应蛋白测定、血清铁蛋白浓度测定、头颅CT检查。②全部病患均于发病48 h内进行常规脉搏、体温、血压和常规血液学(入院以后第二天早晨空腹取血查空腹血糖、血脂、纤维蛋白原)、血清铁蛋白浓度测定(入院后次日晨起空腹取血、放射免疫法测定)。③全部患者在发病后第三天早上空腹采血应用免疫散射比浊法测定超敏C反应蛋白。④应用NIHSS为标准对64例病患进行神经功能缺损评分，时间为入院当时、6 h、12 h、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天，病情变化复杂的患者要多次评分，得到患者达高峰病情时的神经功能缺损评分。⑤入院即常规查头颅CT，若无阳性显示再于48～72 h后复查，如有神经功能恶化者于其神经功能恶化高峰时复查头颅CT，比较病患脑梗死部位和体积改变。

1.3 统计学方法 应用SPSS11.5统计软件，计数资料应用χ2检验，定量资料的均数比较采用t检验;采用多元逐步回归法及Logistic回归分析。

2 结果

2.1 一般资料 两组性别、年龄无统计学差异，因此具可比性。卒中史、吸烟史、体温无统计学差异;高血压史、糖尿病史、收缩压及舒张压有统计学差异。见表1。

2.2 两组血清超敏C反应蛋白、血清铁蛋白浓度比较 研究组和对照组的血清超敏C反应蛋白、血清铁蛋白浓度比较均有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组血液学检查 研究组和对照组的纤维蛋白原及空腹血糖水平比较有统计学差异(P＜0.05)。而血脂指标检查无统计学意义。见表3。

表1 研究组与对照组的一般资料比较( ± s，n=32)

表1 研究组与对照组的一般资料比较( ± s，n=32)

指标 研究组 对照组 P值71.36±9.7 69.96±11.47 ＞0.05男性〔n(%)〕 18(56.3) 16(50.0) ＞0.05卒中史〔n(%)〕 10(31.3) 10(31.3) ＞0.05糖尿病史〔n(%)〕 21(65.6) 8(25.0) ＜0.05高血压病史〔n(%)〕 27(84.4) 17(53.1) ＜0.05吸烟史〔n(%)〕 14(43.8) 14(43.8) ＞0.05体温(℃) 36.484±0.41 36.321±0.21 ＞0.05舒张压(mmHg) 99.82±14.21 85.96±13.41 ＜0.05收缩压(mmHg) 170.39±22.63 147.24±22.43 ＜0.05 NIHSS评分年龄(岁)11.82±3.54 7.92±4.71 ＜0.05

表2 两组超敏C反应蛋白、血清铁蛋白浓度的比较(±s，n=32)

表2 两组超敏C反应蛋白、血清铁蛋白浓度的比较(±s，n=32)

组别 血清铁蛋白(ng/dl) 超敏C蛋白(mg/dl)研究组275.98±79.26 2.88±1.88对照组 117.73±75.65 1.18±1.20 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 研究组和对照组的部分血液学结果比较( ± s，n=32)

表3 研究组和对照组的部分血液学结果比较( ± s，n=32)

组别 血糖(mmol/L) 纤维蛋白原(g/L) 总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)研究组 9.409±3.90 6.110±2.00 4.729±1.01 2.350±1.36 2.691±0.81 1.082±0.24对照组 6.207±1.61 3.811±0.81 4.689±0.81 2.089±1.11 2.867±0.72 1.022±0.23 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 多元逐步回归分析血清铁蛋白浓度 多因素分析研究组的32例患者，应变量为血清铁蛋白浓度，自变量为血糖、血压、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白浓度、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。分析结果显示:与血清铁蛋白浓度存在正相关线性回归关系的是纤维蛋白原和超敏C反应蛋白浓度，超敏C反应蛋白浓度的标化偏回归系数大于纤维蛋白原，由此可知超敏C反应蛋白浓度对血清铁蛋白浓度影响贡献较大。急性脑梗死神经功能恶化可能的其他危险因素(包括高脂、血糖、血压)与血清铁蛋白浓度无相关性。见表4。

2.5 条件Logistic回归分析急性脑梗死神经功能恶化危险因素 64位研究对象看做一个整体，因变量为急性脑梗死神经功能恶化，15个自变量分别为性别、年龄、体温、糖尿病史、卒中史、吸烟史、NIHSS评分、高血压病史、高脂血症、血糖、血清蛋白、血压、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、CT早期征象，然后行Logistic回归分析。结果显示:糖尿病、高血压、血清铁蛋白、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、CT早期征象、血糖为最后的入选的变量，说明急性脑梗死神经功能恶化和此7个因素具有相关性。见表5。

表4 血清铁蛋白浓度的逐步多元回归分析

表5 急性脑梗死神经功能恶化危险因素的条件Logistic回归分析

2.6 头部CT改变 在发病24 h内研究组32例患者头部CT检查15例(46.88%)存在异常情况;对照组却只有4例(12.50%)异常，χ2检验有统计学差异(P＜0.05)。患者早期异常CT表现为:颅内梗死病灶低密度、动脉血管高密度改变;局限性脑组织肿胀，可见脑沟变浅、消失或轻度占位，脑回扁平、变宽。最早有CT异常出现的时间是病后6 h。研究组32例患者复检CT，14例患者梗死体积变大，5例病后2 d梗死灶进一步变大;5例出血性梗死，4例出现新梗死灶。11例梗死灶体积没有明显变化。对照组32例都没有神经功能恶化，故没复检CT。

3 讨论

根据神经功能恶化出现的时间可把急性脑梗死神经功能恶化分为早期恶化型(发病后6 h～3 d内出现神经功能恶化)和晚期恶化型(3～7 d内出现神经功能恶化)，早期神经功能恶化引起缺血半暗带向不可逆损伤转化，这一过程是由局部脑循环的血流动力学改变介导的，晚期神经功能恶化更常与全身性原因有关，临床以早期恶化型最常见，神经功能恶化方式可表现为渐进式或阶梯式〔3〕。高血压、糖尿病、血糖、纤维蛋白原、血清铁蛋白、超敏C反应蛋白都是急性脑梗死神经功能恶化的重要危险因素。

高血压可以使动脉血管粥样硬化的发展加速，是脑梗死的重要原因之一，能使脑小血管壁损伤继续发展而使脑梗死危险升高。急性脑梗死患者早期都会血压升高，也许是人体脑缺血的应激反应所致，是有利的自身调节表现。发病36 h内，收缩压每升高18 mmHg，脑梗死神经功能恶化的危险就下降0.66〔4〕。145～175 mmHg为长期高血压患者自动调节脑血流所需血压(正常人脑血流自动调节上限为100～130 mmHg，下限为50～70 mmHg)，而长期高血压患者的自动调节下限常保持不变。所以，长期高压者对低血压的承受能力下降，故早期血压下降经常使脑梗死的病况加剧。急性脑梗死血压急性下降导致病灶周围缺血加重，尤其脉压差小者，缺血半暗带血流量不足加剧，促发梗死体积扩展、患者症状加重。所以血压下降尤其伴脉压减小为急性脑梗死神经功能恶化的危险因素。

糖尿病患者脂质代谢紊乱，胆固醇合成增加，使红细胞变形能力降低，若血黏稠度变高，则容易凝聚一起，导致毛细血管堵塞，增加急性脑梗死的风险。同时高血糖使无氧酵解活力增强，使脑乳酸水平升高，当其水平＞25 μmol/L时，导致不可逆转地损伤神经;高血糖能促氧化反应使氧自由基产生更多，从而抑制血管内皮细胞DNA形成，损伤血管内膜，加重脑梗;高血糖促使血稠度提高，影响脑血侧支循环使梗死范围变大，而致神经功能恶化。在Ⅱ型糖尿病患者出现胰岛素抵抗，可能影响人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)合成和释放，抑制纤溶作用，从而加重缺血后神经功能恶化〔5〕。本研究中神经功能恶化组和对照组中研究组患者患糖尿病比例(65.6%)比对照组(25.0%)高;研究组空腹血糖水平高于对照组，说明糖尿病和高血糖是急性脑梗死神经功能恶化的危险因素。

分子量大、在血中浓度高易聚合的纤维蛋白原为影响血液黏稠度的第二重要因子，其分子结构不对称性直接影响全血黏度致血黏滞度上升，颅内血管血流局部下降导致脑梗死进一步发展，引起神经功能恶化。本研究恶化组纤维蛋白原高于对照组，说明纤维蛋白原是急性脑梗死神经功能恶化的危险因素。

急性脑梗死患者血清铁蛋白浓度升高导致脑皮层和皮层下铁含量升高，铁超载加重了脑无氧代谢而产生大量还原型辅酶E，可使Fe3+还原为Fe2+，后者从铁蛋白中脱下来，与低分子量物质结合形成活性铁，产生细胞毒性作用，细胞毒性反应的加剧使神经细胞死亡或凋亡的情况加重，此为老年急性脑梗死神经功能恶化可能的发病机制之一。血清铁蛋白还可以通过Fenton型和Haber-weiss反应产生大量的羟自由基，进而攻击蛋白，脱氧核苷和脂质膜，破坏细胞的完整性，进一步加重脑损害〔6〕。Davalos等研究发现急性脑梗死神经功能恶化患者血清含铁蛋白含量高于非神经功能恶化患者，血清铁蛋白含量大于275 ng/ml预示早期神经功能恶化。本研究中研究组血清铁蛋白高于对照组，说明血清铁蛋白为急性脑梗死神经功能恶化的危险因素。

随着对动脉粥样硬化发生、发展研究的深入，越来越多的证据表明其可能是炎症性疾病〔7〕。粥样斑块的不稳定可由于炎症的激活反应而增加，其脱落可导致急性脑梗死。超敏C反应蛋白为非特异性的急性时相蛋白，缺血缺氧和组织受损都可致其迅速增加，可以加重血管内皮的损伤、斑块破裂脱落，急性脑梗死被触发。本研究中研究组血清超敏C反应蛋白高于对照组，表明血清超敏C反应蛋白浓度增高为老年急性脑梗死神经功能恶化的危险因素。

在本研究中，条件Logistic回归分析和血清铁蛋白多元逐步回归分析发现:①糖尿病、高血压、血清铁蛋白、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、CT早期征象、血糖为最后入选的变量，说明急性脑梗死神经功能恶化和此7个因素具有相关性。②与血清铁蛋白浓度存在正相关线性回归关系的是纤维蛋白原和超敏C反应蛋白浓度，超敏C反应蛋白浓度的标化偏回归系数大于纤维蛋白原，由此可知超敏C反应蛋白浓度对血清铁蛋白浓度影响贡献较大;急性脑梗死神经功能恶化可能的其他危险因素(包括高脂、血糖、血压)与血清铁蛋白浓度无相关性。血清铁蛋白是一个独立的危险因素，血清铁蛋白浓度增高可通过兴奋性氨基酸、细胞凋亡和自由基生产等机制导致脑损伤加重〔8〕，并且血清铁蛋白浓度升高参与了缺血后脑损伤的病理生理过程，促使急性脑梗死患者发生神经功能恶化〔9〕。因为在临床上检测血清铁蛋白浓度方法简便，操作容易，费用相对不高，又能独立预测急性脑梗死神经功能恶化，可以推广到基层医院。

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6 吴其夏，余应年，卢 建.新编病理生理学〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社，1999:175.

7 Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease〔J〕.N Engl J Med，1999;340(2):115-26.

8 Davalos A，Castillo J，Marugat J，et al.Body iron stores and early neurologic deterioration in acute cerebral infarction〔J〕.Neurology，2000;54(6):1568-74.

9 Wolff B，Volzke H，Ludemann J，et al.Association between high serum ferritin levels and carotid atherosclerosis in the study of health in pomerania(SHIP)〔J〕.Stroke，2004;35(2):453-7.