新型免疫抑制剂在肾脏病中应用的研究进展

魏日胞（解放军总医院肾病科 肾脏疾病国家重点学科及重点实验室，北京 100853）

随着科学的进步，新型免疫抑制剂不断涌现并尝试应用于肾脏病领域，为肾脏病的治疗提供了新的途径。尽管免疫治疗能够有效控制肾脏病的发展，但如何使其发挥最大效用、减少不良反应并开发有效的适应证，仍然需要临床医疗工作者不断的探索。本文就近年来新型免疫抑制剂在肾脏病中的应用及最新研究进展进行综述。

1 免疫抑制剂的分类

分类见表1。

2 新型免疫抑制剂在肾脏病中的应用

2.1 咪唑立宾（mizoribine，MZR）

MZR是从霉菌的培养液中分离而得到的一种嘌呤核苷合成抑制剂，分子式为C9H13N3O6，为白色或微带黄色的结晶粉末。MZR的免疫抑制作用与它对嘌呤核苷酸合成的抑制作用以及增加糖皮质激素受体的转录活性有关。MZR进入机体内通过细胞内、外的浓度差而向细胞内移动进入细胞后，在腺苷激酶的作用下磷酸化，形成有活性的MZR-5'-单磷酸化物（MZR-5'-P），可以竞争性地抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）脱氢酶和鸟苷酸（GMP）合成酶，从而抑制GMP的从头合成，使核酸的合成减少，进一步抑制细胞增殖。由于增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成途径，而几乎不经过补救合成途径，因此，MZR可以相对特异地抑制T、B淋巴细胞的增殖、抑制抗体的产生。此外，MZR可以与存在于肾脏及神经系统的14-3-3蛋白结合，改变14-3-3蛋白的构象，进而与糖皮质激素受体结合，增加糖皮质激素受体的转录活性，发挥生物学作用[1]。

表1 常用免疫抑制剂的分类Tab 1 Classification of the immunosuppressive agents in common use

MZR最早以预防和抑制肾移植的排斥反应而应用于临床，但目前已逐渐用于儿童和成人的多种免疫相关性肾脏疾病的治疗，并取得了一定的疗效。在狼疮性肾炎的治疗过程中，MZR的治疗效果与其血浆药物浓度有关，高峰血药浓度应≥0.66 μg·mL-1[2]。但最大血药浓度不宜超过4 μg·mL-1，否则可能出现骨髓抑制等严重副作用。Nishi等[3]对17例伴激素抵抗的难治性狼疮性肾炎患者进行每周MZR冲击治疗，给药方法为：每次口服MZR 350 mg，间隔12 h连续服用3次，即第1天服用700 mg，第2天服用350 mg，第3～7天为洗脱期，随访24个月。结果显示，通过间断MZR冲击给药方法可以使大部分患者MZR血药浓度达到3 μg·mL-1，从而达到治疗的有效浓度；而与基线相比，随访24个月的患者尿蛋白水平显著降低，激素的使用剂量显著减少，血清肌酐、血清白蛋白等指标虽有改善但无显著差别，期间并未发生严重的不良反应。

MZR治疗IgA肾病早年主要应用于儿童，可以减少蛋白尿和血尿，与其他免疫抑制剂相比副作用较小。谢院生等[4]进行了咪唑立宾单独使用或联合氯沙坦治疗IgA肾病的有效性和安全性的研究。入选标准为尿蛋白0.5～3.5 g/24 h、血肌酐 ＜ 4 mg·dl-1、肾活检病理诊断为原发性IgA肾病的患者，随机分为3组，分别给予MZR 150～250 mg·d-1、氯沙坦100 mg·d-1以及二者联合治疗。观察并比较各组治疗前后的收缩压（SBP）、24 h尿蛋白（UP）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）等指标。治疗前3组患者SBP、UP、Scr、UA、病理分级均无统计学差异。治疗12个月，3组SBP及UP均较基线水平明显下降。治疗过程中，基础血尿酸水平较高的患者单用或合用咪唑立宾后血尿酸有一过性增高的可能性。未发现其他明显不良反应。结果提示咪唑立宾和氯沙坦治疗原发性IgA 肾病均有降低蛋白尿、稳定肾功能的作用，联合用药未显示明显叠加作用。

MZR不良反应发生率较低，但部分患者用药后可出现高尿酸血症，尤其是肾衰竭的患者更易发生。个别患者使用后可出现皮疹、白细胞减少、感染和胃肠道紊乱，一般不严重。治疗剂量下有致畸和致染色体突变的可能性，所以妊娠期和哺乳期妇女禁用。但发育成熟的个体，使用MZR后未发现明显的致畸作用。与其他免疫抑制剂比较，癌症的发生率很低。

2.2 他克莫司（tacrolimus，FK506）

FK506是从土壤的真菌中提取的一种大环内酯类抗生素。进入细胞后可与特异的FK506免疫结合蛋白（FKBP-12）结合，再与钙神经磷酸酶结合，抑制胞浆内的活化T细胞核因子（NFAT）入核，抑制环磷腺苷酸（cAMP）介导的转录过程，从而阻断T细胞受体（TCR）-CD3信号诱发的早期T淋巴细胞活化基因转录，阻碍IL-1和IL-2受体基因的激活和转录，阻断T细胞从G0期向G1期分化，从而发挥抑制T细胞激活、增殖及免疫放大效应的作用[5]。

原发性肾病综合征患者肾脏病理组织学主要表现为微小病变肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）、系膜增生性肾炎和膜增生性肾炎。目前的研究表明，MCD是由于T细胞异常免疫应答介导产生肾毒性细胞因子引起足突细胞损伤而发病；FSGS除遗传缺陷导致的足突细胞裂隙膜通透性异常而发病外，某些FSGS 的发生与MCD相似，也与T细胞异常免疫应答有关；而MN是一种免疫复合物沉积性病变。因此，他克莫司可通过抑制T细胞异常免疫应答，减少免疫复合物形成，治疗MCD、FSGS和MN等引起的肾病综合征[6]。

Choudhry等[6]对比了FK506和环孢素A（CsA）在儿童激素抵抗型肾病综合征（SRNS）中的治疗作用。该研究纳入了41名病理类型分别为MCD、FSGS及膜增生性肾小球肾炎的特发性SRNS儿童患者，随机分为FK506组（n= 21）和CsA组（n= 20），分别给予FK506（0.1～0.2 mg·kg-1·d-1）或CsA（5～6 mg·kg-1·d-1）治疗一年，两组均联合使用小剂量激素及依那普利。观察结果显示：治疗后两组缓解率相似（85.7% vs 80%），但FK506组复发率显著低于CsA组，且CsA组发生副作用（多毛症、牙龈增生）比例较高，由于肾毒性导致停止药物治疗的比例CsA组高于FK506组（10% vs 4.7%）。

国内外临床研究表明FK506在治疗弥漫性增生型狼疮性肾炎方面，其短期疗效是肯定的。Lee等[7]入选了9名不能耐受环磷酰胺治疗的难治性狼疮性肾炎（LN）患者进行研究，蛋白尿均≥1 g·d-1，基线血清肌酐平均值为1.39 mg·dl-1，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）为2.27，给予FK506 0.1 mg·kg-1·d-1口服一年。治疗后结果显示，患者尿蛋白较基线水平显著下降，UPCR从中值的2.19下降到0.44；其中7名患者（78%）得到完全临床缓解，血清肌酐下降50%，活动性指标稳定，治疗期间未出现严重的并发症。此研究表明FK506可作为难治性狼疮性肾炎的治疗选择之一。

上述研究具有一定的局限性，均为单中心、小样本的研究，随访时间较短，因此还需要长期的、多中心、大样本的临床试验探索FK506在肾脏病治疗中的疗效及不良反应。

FK506空腹服用可获得较高的吸收率。由于FK506可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中，因此，妊娠和哺乳妇女不宜应用。

2.3 霉酚酸酯（mycophenolate mofeil，MMF）

霉酚酸酯是霉酚酸（MPA）的吗啉代乙酯。MMF是一种在DNA合成阶段阻止免疫反应信号传递的抗增殖药，可高效、可逆、竞争性地抑制次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）的活性。而IMPDH是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸的关键酶。因此，MMF可选择性作用于增殖性T、B细胞，并有抑制淋巴细胞表面黏附分子形成，抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞增殖的作用。目前已较广泛的使用于原发性肾小球疾病（如IgA肾病）、难治性肾病综合征、LN、以及血管炎性肾损害等。

Ginzler等[8]进行的随机对照试验纳入了140名重型LN患者，分别给予MMF（2.7 mg·d-1）或静脉CTX冲击治疗（NIH方案）进行诱导缓解24周，结果显示，MMF治疗组比CTX组有更高的缓解率，而且CTX组出现感染等不良反应的比率显著高于MMF组。Appel等[9]也进行了类似的对照研究，对370名LN患者分别给予强的松联合MMF（2.6 mg·d-1）或静脉CTX冲击治疗（NIH方案）进行诱导缓解24周，结果显示两组缓解率相当（56% vs 53%）。这些研究提示MMF在诱导重型LN缓解方面与静脉滴注环磷酰胺（CTX）效果相当，或稍优于CTX，但在产生的毒副作用方面则显著低于CTX。最近的两项随机对照试验结果还显示，经过3年随访发现在LN维持期治疗方面MMF与硫唑嘌呤效果相当或优于硫唑嘌呤[10-11]。

一项国际多中心、开放性、前瞻性的随机对照临床试验结果显示，MMF和静脉用CTX在诱导治疗LN的疗效方面差异并无统计学意义，在不良事件发生率及死亡率方面也基本相当。该研究结论认为，MMF治疗LN在疗效和安全性方面均不优于传统的CTX，而且MMF价格昂贵，因此MMF不能取代CTX成为LN治疗的一线用药[12]。最近也有学者提出，虽然MMF的疗效并不优于CTX，但是却不能否认它对LN能起到有效的诱导缓解作用，而且由于其较小的副作用，应该考虑作为重型LN的一线治疗药物[13]。

目前对于MMF在肾病中应用适应证已达到如下共识：对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效；MMF也可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时，临床上对于不能耐受CTX或复发的LN患者，MMF仍可作为有效的替代药物。

2.4 来氟米特（leflunomide，LEF）

LEF是丙二腈酰胺类免疫抑制剂，通过干扰细胞周期来抑制淋巴细胞的增殖，并通过干扰信号传导和减少细胞因子分泌等多方面途径，发挥免疫抑制作用。其能抑制B细胞增殖及延缓细胞周期的进展，有效阻断各种炎症刺激诱导的NF-κB激活及基因表达，抑制辅助性T细胞1（Th1）活化，促进辅助性T细胞2（Th2）分化，抑制外周血单核细胞的跨内皮游走。这些免疫抑制作用可被尿嘧啶核苷有效逆转。LEF目前在肾脏疾病中已有广泛的应用，如治疗LN、系统性血管炎等。

一项国内多中心研究观察了来氟米特治疗LN的效果和安全性，结果发现来氟米特治疗组完全缓解率为21%，部分缓解率为52%，而CTX治疗组分别为18%和55%，来氟米特治疗6个月后行重复肾活检可见肾脏活动性病变明显改善[14]。

在治疗系统性血管炎方面，Metzler等[15]选择经激素及环磷酰胺联合治疗后处于完全或部分缓解期的20例韦格纳肉芽肿患者，给予来氟米特20 mg·d-1联合小剂量激素（≤10 mg·d-1）治疗12周，随后将来氟米特剂量增加至30 mg·d-1，观察伯明翰（Birmingham）血管炎活动性评分、抗中性粒细胞胞浆抗体滴度、疾病复发等多项指标。随访1～2.5年发现，入组患者中11例病情无活动或复发，8例出现一过性病情活动（经来氟米特增大剂量至40 mg·d-1治疗后病情均再次趋于稳定），只有1例出现复发。本研究证实来氟米特可以有效地维持韦格纳肉芽肿的病情缓解期，并认为来氟米特可以作为该病缓解期长期维持用药的替代方案之一。

2.5 利妥昔单抗（rituximab，RTX）

RTX是一种人鼠嵌合单克隆抗体，含1328个氨基酸，相对分子质量约144 000，由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段构成。其人源性区域可以介导正常的宿主效应功能。RTX与前B细胞和成熟B淋巴细胞膜表面的CD20抗原特异性结合，引发B淋巴细胞溶解的免疫反应，而此种抗原在造血干细胞、后B细胞、正常血浆细胞及其他正常组织中不存在。

RTX首先被用于治疗B细胞淋巴瘤，取得了很好的效果，大大提高了B细胞淋巴瘤的缓解率和生存时间。Prytula等[16]对表现为激素依赖性肾病综合征（SDNS）或频复发肾病综合征（FRNS）的28例难治性肾病综合征患儿进行回顾性研究，发现该组病理类型为微小病变型者17人（61%）、局灶节段硬化者5人（18%），在给予RTX每次375 mg·m-2、1～4次后有17人（61%）达完全缓解，6人（21%）部分缓解，总缓解率达83%。在之后随访中，有10例在RTX注射后的1～10个月（平均4.5月）获得持续缓解，13例在1～16月（平均6月）后再次复发。

由于RTX 是一种人鼠嵌合单克隆抗体，其鼠Fab段的人异源性可产生轻型或一过性的过敏反应，主要包括：皮疹、头痛、腹痛、发热、寒战、低血压、气管痉挛、消化不良、心律失常、心肌炎、中性粒细胞减少症等，这些不良反应主要发生在第一次输注后。为减少相关并发症，RTX的使用需特别谨慎，在使用前需了解各脏器的功能，注射前给予对乙酰氨基酚、抗组胺药或激素以缓解过敏反应的发生。

2.6 其他新型免疫抑制剂

目前还有不少新的免疫抑制剂正在临床试验阶段，但已展现了良好的应用前景。如：从寄生蝉幼虫的子囊菌培养液中提取的抗生素成分FTY720，该药诱导淋巴细胞特别是细胞毒性细胞的凋亡来发挥其免疫抑制作用，且能够抑制淋巴细胞在移植物的聚集，但不削弱病毒感染刺激的淋巴细胞活性，并能与多种常规免疫抑制剂产生协同效应。对于临床肾移植的研究，欧美已成功进行了第一阶段临床试验，但用于内科肾脏病的研究还限于动物试验阶段。一些新型生物免疫抑制剂如嵌合体性或人源化的抗IL-2R的单克隆抗体，高选择性抗CD25单抗包括daclizumab和basiliximab目前也在动物试验阶段。

总之，新型免疫抑制剂的不断开发和应用，为慢性肾脏病的治疗提供了更多的选择。我们期待更多低毒有效的新型免疫抑制剂的出现，也希望通过越来越多的研究能够提高药物的使用效率，从而给广大肾脏病患者带来更多的益处。

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