1861例抗糖尿病药物所致不良反应文献分析

郭美华，马满玲，董慧贤，马妍妍，刘世萍，哈 力（哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150001）

随着社会的发展、生活水平的提高及人口老龄化，糖尿病发病率明显升高，目前，糖尿病还是一种不可根治的慢性疾病，药物治疗是其治疗的重要组成部分。由于糖尿病需要长期甚至终身用药，有时不可避免地会出现一定程度的药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）。为探讨抗糖尿病药物不良反应的一般规律及有关特点，并分析相关因素，为临床用药提供参考，我们收集了国内公开发行期刊中抗糖尿病药物的ADR病例，对其加以分析研究，以期为临床更安全、有效地使用抗糖尿病药物提供有价值的信息，促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 文献收集

利用CNKI中国知网数据库，以“胰岛素”、“格列本脲”、“格列齐特”、“二甲双胍”、“格列吡嗪”、“消渴丸” 等抗糖尿病药物的通用名、别名及商品名为主题词，并以国家科技图书文献中心的相关信息为辅助，对国内各种医药期刊的相关文献逐条检索，并以手工检索为补充，收集了1979-2011年公开发表的有关抗糖尿病药物相关不良反应的文献（包括病例报道及分析），共5036例。

1.2 入选及排除标准[1]

入选资料除有明确的相关用药史外，其临床表现和/或实验室检查异常与所用药物有关的因果关系、关联性评价、强度分级按卫生部药品不良反应监测中心指定的原则和标准进行评价。按照肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价及无法评价6级评定，将文献中评价为前3级的资料确定为药品不良反应。参照国家食品药品监督管理局制定关于不良反应/事件的关联性评价原则，至少应符合以下3个条件可列入统计范围：①用药与反应的出现有合理的时间关系；②反应符合不良反应的类型；③停药或减量后，反应消失或减轻；④再次使用后再次出现同样反应；⑤反应不能用并用药的作用、患者病情进展、其他治疗的影响来解释。

文献排除标准：①可能与目标药物无关及与目标药物无关2级的文献；②待评价及无法评价的文献；③资料完整性及详实性较差。按上述标准剔除相关文献后，将1861例抗糖尿病药物所致不良反应的病例列入统计范围。

1.3 统计方法

将入选的病例按性别、年龄、用药情况、临床表现、用药原因等应用Excel进行分类统计与分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

1861例病例中，男性978例（52.6%），女性883例（47.4%），男女比例基本相当。年龄2～95岁。≤40岁者86例（4.6%），41～59岁者307例（16.5%），≥60岁者1265例（68.0%），年龄不详203例。

2.2 用药情况

本资料中，合并用药的病例为934例（50.2%），存在不合理用药行为的病例909例（48.8%）。不合理用药行为包括：未按各药品说明书中的提示，并谨遵医嘱，以正确的用法用量使用药物；在治疗期间自行加用其他抗糖尿病药、自行加量或减量、超剂量用药、自行增加给药次数、间断或不规律服药、自行换用或加用药物、按需服药、自行停药或换药、无指征用药、用药后未依时进餐、机体消耗或应激状态（如进食减少、感染、手术、运动、怀孕及腹泻、呕吐、营养欠佳、患有肿瘤或其他消耗性疾病等）时未及时调整剂量、用药期间大量饮酒、出现反应后未引起重视或采取措施（如停药或换药）仍照常用药、出现反应后经采取措施（如停药或换药）后好转，又继续用药，致使再次发生不良后果，有此类药物过敏史，但仍服用等情况。

2.3 不良反应类型分布及临床表现

见表1。其中，部分病例并发两种或两种以上不良反应，将其归类时，以首发或严重程度为准。

2.4 不良反应在各种抗糖尿病药物中的分布

见表2。其中，消渴丸是采用中西药结合的方法研制而成治疗糖尿病的药物。方中除了天花粉、生地黄、葛根、黄芪、山药、五味子等中药外，每粒含0.25 mg格列本脲。

2.5 各种抗糖尿病药物不良反应的预后分布

见表3。

2.6 各种抗糖尿病药物用药原因统计

本资料中均有用药原因记载，因糖尿病而用药的病例1709例（91.8%），其中，确定41例因Ⅰ型糖尿病而用药，病程为0～32年。非糖尿病用药51例（2.7%），包括冠心病、心律失常、缺血性心肌病、心肌梗死、脑梗死、脑供血不足、肿瘤放化疗后、慢性乙肝、病毒性心肌炎等需要极化液或能量合剂治疗的疾病及神经衰弱的治疗，还包括继发性高血糖的治疗。无糖尿病用药101例（5.4%），包括糖耐量异常，误诊为糖尿病，未被确诊为糖尿病，因口渴、咽干、多尿等自认为有糖尿病， 无糖尿病误服药物，减肥等情况而用药的病例。

表1 不良反应类型分布及临床表现Tab 1 The types and clinical manifestations of ADRs

表2 不良反应在各抗糖尿病药物中的分布Tab 2 The distribution of ADRs in varied antidiabetics

3 讨论

3.1 合并用药所致ADR病例

另有多例因合并用药而引致的不良反应，如10例二甲双胍和格列齐特合用引起低血糖偏瘫[3]，因不能判断为哪种药物单独引起，所以未列入统计范围，但此10例病例均为较严重病例，且产生了严重后果，2例留有智能及肢体活动障碍，1例死亡。另有1例76岁男性患者，长期用格列齐特、二甲双胍、硝苯地平。因血压欠佳，加服卡托普利后出现低血糖症状。卡托普利在与口服降糖药联用时，可能有累加或协同的相互作用，可能会增强胰岛素敏感性并引起低血糖症[4]。这些病例虽未列入本次研究的统计范围，但应引起关注，警惕合并用药时药物之间的相互作用。

表3 抗糖尿病药物不良反应的预后分布Tab 3 The prognosis distribution of ADRs

3.2 不良反应类型分布及临床表现

本资料中的病例临床表现复杂多样，可累及全身各个系统，主要为低血糖反应，其次为乳酸酸中毒及变态反应等。

临床以交感神经兴奋及高级神经功能失常为低血糖主要症状。临床表现可因不同病因、血糖下降程度和速度、个体反应性和耐受性不同而表现多样化。低血糖症如能及时治疗，中枢神经系统损害可逆转，但持续时间过长，则可造成不可逆性损害，甚至死亡[5]。同时因为交感神经兴奋及高级神经功能失常，也可引起其他器官的连带损伤，可发生诸如心动过速、高血压危象、频发室早、呼吸窘迫等，加之患者可能同时患有其他疾病，同样可致严重后果，甚至死亡。

本资料中绝大部分（89.9%）的低血糖反应由磺酰脲类降糖药物引起，其次是胰岛素。在临床工作中，应注意以下几点：①应用降糖药物时宜从小剂量开始，逐渐调整用量；②当机体消耗或应激状态时要注意减少降糖药的剂量；③病程长、年龄大者要注意监测肝肾功能，当发现肝肾功能不良时要及时调整用药，老年慎用磺酰脲类药物；④避免2种磺酰脲类药物同时应用；⑤加强糖尿病知识的宣传教育，强调监测血糖、尿糖的重要性，介绍用药基本知识，认识低血糖症状。

本资料中，变态反应占有较大比例，但大部分病例（93.1%）由胰岛素引起，临床表现复杂多样，主要为局部过敏反应，临床症状较轻，发生较快，消褪也较快，但全身过敏也应引起足够的重视，尤其是部分病例引起了严重的全身反应，甚至休克。另外，脂肪萎缩或坏死也是抗糖尿病药物中胰岛素所特有的反应，应注意防治。

本资料中，乳酸酸中毒占有较大比例，且均由双胍类药物（84.9%为苯乙双胍）引起，本症一般起病急，情况危险，临床表现的复杂多变及不典型性，因此易漏诊、误诊。并且，部分病例除具有乳酸酸中毒的临床特点外，同时还合并有其他不良反应症状，给诊断和治疗带来困难，而且，其死亡率高，尤其是苯乙双胍（本资料达36.8%）。

3.3 抗糖尿病药物不良反应的预后分布

本资料中，致残或致死病例占较高比例的是苯乙双胍（35.3%），其次为格列本脲、消渴丸、二甲双胍等。文献中的致残或致死病例较多，虽然不能排除文献报道偏重于严重病例的因素，但也不能否认这些药物所引起的不良反应危害的严重性。对于像苯乙双胍这种引起致残或致死病例较多的降糖药，不少发达国家已于70年代停止使用，而我国目前亦主张以二甲双胍替代苯乙双胍。但苯乙双胍由于价格低廉，在我国广大农村及贫困地区的基层医院和诊所里还在广泛使用。临床工作者尤其是基层医疗单位医生应加强苯乙双胍致乳酸性酸中毒的认识；规范糖尿病用药，杜绝用药的盲目性和随意性，严格遵循药品说明书用药；60岁以上糖尿病患者应禁用苯乙双胍，条件允许时甚至可淘汰苯乙双胍。

[1] 郭美华，滕立伟，马满玲.克林霉素所致泌尿系统毒性反应文献分析[J].药物流行病学杂志， 2010， 19（9）：528-531.

[2] 姚静.苯乙双胍致乳酸酸中毒的案例分析[J].海峡药学， 2011，23（5）：256.

[3] 刘芳，刘满.二甲双胍和格列齐特致低血糖偏瘫10例分析[J].河北医药，2008，30（3）：397.

[4] 张丽娜，王诗华，王晓蕙.卡托普利与降糖药联用致低血糖1例[J].医药导报，2004，23（6）：429.

[5] 陈步巍.老年低血糖昏迷误诊为脑梗死临床分析[J].山西医药杂志，2010，39（1）：13.