心肺复苏中使用小剂量尿激酶联合低分子肝素钙对早期脑复苏的疗效观察

谢 宜 李贵才 郭剑虹 陈汉波 郑树鑫 黄 斌 郑瑞琪

1.广东省潮州市中心医院急诊科，广东 潮州 521000；2.广东省潮州市中心医院儿内科，广东 潮州 521000；3.广东省潮州市中心医院神经内科，广东 潮州 521000

心脏骤停作为一个预后极为凶险的综合征，其发病率有逐步上升的趋势，近年来，虽然心肺复苏（CPR）不断取得进展，但是复苏成功率仍然非常低。据报道在自主循环恢复（ROSC）患者中，大约68%的院外心脏骤停患者和23%院内心脏骤停患者死于脑损伤，存活患者中40%～50%出现永久性认知功能障碍[1]，脑复苏已经成为现代CPR的早期靶向。近年来，复苏学的研究逐渐转向心脏骤停后导致的全脑缺血性损伤的危害和脑保护措施。因此，本文对CPR中使用小剂量尿激酶（UK）联合低分子肝素钙治疗进行研究，观察对早期脑复苏的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院急诊科2009年6月～2011年7月收治的心脏骤停患者，排除自杀、中毒、脑出血、动脉瘤破裂、心包填塞、上消化道出血、终未期等疾病。拟诊断为心源性猝死患者93例，经CPR成功40例，根据CPR中有无使用UK和低分子肝素钙分为治疗组（n=20）和对照组（n=20）。两组患者年龄、性别、初始心律，心脏骤停到CPR时间及电复律方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组一般情况比较见表1。

表1 两组CPR成功患者一般情况比较[n（%）]

1.2 方法

两组均参照《2005国际心肺复苏与心血管急救指南》进行CPR，患者进入急诊室后立即使用美国塞勃1008型心肺复苏仪进行胸外心脏按压，室颤或无脉室速立即行体外非同步直流电转律，同时行气管插管，呼吸机辅助通气，建立静脉通道，使用冰帽等措施。主要用药有肾上腺素、阿托品、胺碘酮或利多卡因、碳酸氢钠、纳洛酮、多巴胺、阿拉明、多巴酚丁胺、呋塞米、甘露醇和地塞米松等。治疗组在上述治疗的基础上，在CPR中使用UK（商品名：洛欣；广东天普生化医药股份有限公司生产）20万U，30 min内静脉泵入，低分子肝素钙（商品名：速碧林；葛兰素史克生产）4 100 U皮下注射，心肺复苏成功后每12小时皮下注射1次。如凝血酶原时间超过3倍基础值则暂停使用UK；活化部分凝血活酶时间（APTT）保持在 50～60 s。

1.3 观察指标

观察两组复苏即刻及存活1、3、5 d格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分均数及存活30 d的情况。观察血凝指标变化，是否有出血或因出血致死情况。

1.4 疗效判定标准

CPR成功标准：心跳恢复，心电图出现交界区、房性或窦性心律，血压≥90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并维持 30 min以上；面色由发绀转为红润；瞳孔由大变小，对光反射恢复。

1.5 统计学方法

资料结果使用SPSS 10.0统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组动态GCS评分比较

两组复苏即刻、存活1 d和3 d GCS评分比较差异无统计学意义（t=0.156、0.584、0.209，P ＞ 0.05），而存活 5 d GCS评分比较差异有统计学意义（t=6.024，P＜0.001）。详见表2。两组30 d存活率比较：对照组为10%（2/20），治疗组为40%（8/20），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.800，P ＜ 0.05）。

表2 两组动态GCS评分比较（，分）

表2 两组动态GCS评分比较（，分）

组别 复苏即刻 存活1 d 存活3 d 存活5 d治疗组（n=20）对照组（n=20）t值P值3.12±1.06 3.08±0.44 0.156＞0.05 7.68±1.19 7.45±1.30 0.584＞0.05 8.74±1.30 8.66±1.12 0.209＞0.05 12.24±1.94 9.18±1.18 6.024＜0.001

2.2 两组出血并发症比较

治疗组仅见1例低分子肝素钙注射部位皮下局限性瘀血，未见其他脏器出血情况，对照组未见皮下出血或其他脏器出血情况。

2.3 治疗组治疗前后凝血功能比较

治疗组在治疗前后血小板计数及凝血酶原时间比较差异无统计学意义（t=1.639、1.449，P ＞ 0.05），而纤维蛋白原治疗后比治疗前显著降低（t=4.348，P＜0.001），详见表3。

表3 治疗组治疗前后凝血功能比较（）

表3 治疗组治疗前后凝血功能比较（）

时间 凝血酶原时间（s） 血小板计数（×109/L） 纤维蛋白原（g/L）治疗前治疗后t值P值14.6±0.7 14.3±0.6 1.449＞0.05 56.4±2.7 55.1±2.3 1.639＞0.05 2.3±0.6 1.6±0.4 4.348＜0.001

3 讨论

心脏骤停使全身各组织器官立即缺血缺氧，及时、有效的CPR虽可使大多数患者恢复心搏，但复苏后出现的全脑损伤仍是复苏最终成功或完全康复的难题。心脏骤停患者原发病70%为急性心肌梗死和大面积肺栓塞[2]，溶栓作为特效疗法应用于急性心肌梗死、大面积肺栓塞患者，使很多患者冠脉再通，肺功能完全恢复。在此基础上，很多学者在CPR中进行溶栓治疗研究，而且取得了很大进展，袁晓玲等[3]的研究显示，溶栓治疗可以显著提高CPR的成功率。然而ROSC并非CPR的终点[4]，如果大脑功能的丧失或留下严重的神经功能后遗症，只能得到事倍功半甚至劳而无功的结果。近年来，不少学者对心脏骤停后凝血功能进行研究，实验和临床研究证明[5]，心脏骤停期间出现了主要的凝血功能障碍，凝血失衡引起的一系列结果在心脏骤停后立即发生。廖晓星等[6]通过建立兔的CPR模型进行研究，观察到在心脏骤停后的基础生命支持（BLS）阶段已经出现明显的凝血-纤溶系统功能的动态改变：早期凝血活性增强，而纤溶活性降低。这可能是由于心脏骤停后及随后的CPR过程中缺氧、酸中毒以及缺血-再灌注损伤等因素可造成组织和血管内皮细胞损伤。从而启动了内源性和外源性凝血系统，同时，血管内皮细胞产生血浆促凝血酶原激酶抑制物增多，而分泌组织型纤溶酶原激活物减少[7]，因此出现了凝血活性增强而抗凝、纤溶活性降低，导致凝血-纤溶功能失衡，在微循环系统内形成微血栓和纤维蛋白沉积，这不仅加剧了早期心肺脑等重要脏器的灌注失调，并且引起了后期的灌注不足，导致多器官的功能损害[8]。因此，在CPR中预防微循环血栓形成及降低纤维蛋白原尤为重要。心脏骤停后脑血流异常、代谢障碍、基因/蛋白表达异常、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙的稳态失衡、自由基生成等致病因素，可能参与了复苏后脑缺血损伤[1]。动物实验和临床观察均发现，在ROSC后数小时至数天，脑损伤的发展相当活跃[4]。因此，CPR同时改善脑的血流供应和保护脑神经功能十分重要。UK是纤溶酶原直接激活剂，能直接作用于凝血块表面，形成纤溶酶，产生纤溶作用。肝素是直接抗凝药物，半衰期为 1～2 h，可加速 ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和ⅩⅡa等的灭活达1 000倍以上[6]。因此理论上，CPR中使用小剂量尿激酶联合低分子肝素钙治疗，可预防微循环血栓形成及降低纤维蛋白原，改善微循环，促进复苏的成功。

本研究治疗组在CPR中使用UK 20万U和低分子肝素钙4 100 U皮下注射治疗，CPR成功后12 h 1次，结果疗效满意，治疗组存活5 d GCS评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.001），30 d存活率显著高于对照组（P＜ 0.05）。由此可见小剂量UK联合低分子肝素钙对心脏骤停患者在CPR中的早期应用，从不同的机制、相互的协同作用控制微血栓的形成，改善脑微循环的血流灌注，有利于脑复苏的成功。两组均未见明显出血并发症。而对于心脏骤停后发生的凝血-纤溶活性变化，治疗组在CPR中给予小剂量UK和低分子肝素钙进行干预，目的在于改善主动脉和肺动脉的血流，同时改善了早期缺血缺氧脑组织的微循环，使脑微循环缺血半暗带血流供应增加，也可防止脑水肿时脱水利尿后血液黏稠度增高，使患者临床体征改善，GCS评分逐渐提高。这在治疗组中得到证实[存活 5 d GCS评分（12.24±1.94）分]。 在CPR成功后的患者中，神经系统的损害是导致死亡的主要原因。因此，在CPR同时进行早期的脑复苏是提高患者存活率的关键。低温疗法是目前脑复苏的有效措施，但治疗最佳的实施方式、持续时间等仍无定论[1]。本文中两组在CPR早期均进行冰帽治疗，治疗组同时给予小剂量UK和低分子肝素钙治疗，30 d存活率为40%（8/20），显然小剂量UK和低分子肝素钙治疗起着关键的作用。施旖旎等[9]在低分子肝素用于心肺复苏对患者存活率及并发症影响的研究，观察到低分子肝素可能会改善患者的存活率，也会增加出血并发症发生率，但脑功能正常治疗组明显高于对照组（P＜0.05）。本研究的结果也显示治疗组30 d存活率明显高对照组，而没有明显出血并发症，这可能与本组小剂量用药有关。心脏骤停后，脑部血流立即中断，从生理学的角度看，如果完全中断血流6 min以上，大脑将发生不可逆损害。如果得到及时的BLS救治，维持一定程度的血液循环和气体交换，则有可能延缓生物学死亡出现的时间。如果30 min内能ROSC，脑血流能够再灌注，则有可能部分或全部恢复脑功能[4]。本研究在CPR中使用小剂量UK联合低分子肝素钙治疗，除了控制血栓形成和降低纤维蛋白原，减少血液黏稠度，提高复苏后早期脑微循环的血流灌注外，可能还存在其他机制，推测可能是减少自由基的损害，从而起到脑神经细胞功能的保护作用，最终改善脑复苏患者的预后。

溶栓在CPR时的应用长期被禁忌，其最大的担心是致命性出血。国内文献报道在CPR中进行大剂量溶栓偿试并已取得显著效果，溶栓出血并发症发生率也增加到28.1%[10]。而本研究在CPR中使用小剂量UK和低分子肝素钙治疗，避免了大剂量溶栓抗凝治疗所增加的出血风险，而治疗后纤维蛋白原水平明显下降，血小板计数、凝血酶原时间与治疗前比较差异无统计学意义。由此可见，心肺复苏中使用小剂量UK联合低分子肝素钙治疗的方法对早期脑复苏是可行、安全、有效的。

[1]黄子通，符岳.脑复苏研究现状与展望[J].中华急诊医学杂志，2011，20（2）：124-125.

[2]胡大一.心血管内科[M].北京：科学技术出版社，2010：195-214.

[3]袁晓玲，党伟，果应辉，等.早期溶栓治疗在心肺复苏中的作用及意义[J].中国急救医学杂志，2009，29（1）：35-37.

[4]廖晓星.心搏骤停后的脑保护策略[J].中华急诊医学杂志，2010，19（1）：7-10.

[5]Adne CH，Laurent I，Monchi M，et al.Postersuscitation disease aftercaediac arrest：a sepsis-like syndrome[J].Curr Opin Cret Care，2004，10（3）：208-212.

[6]廖晓星，蔺际龙，李欣，等.兔心肺复苏基本性命支持阶段凝血-纤溶改变及药物的干预作用[J].中华急诊医学杂志，2008，17（1）：9-13.

[7]陈主初.病理生理学[M].北京：人民卫生出版社，2005：166-189.

[8]张娜，刘纪政.心肺复苏中溶栓对脑复苏影响研究进展[J].中华急诊医学杂志，2009，18（8）：891-892.

[9]施旖旎，金小岩.低分子肝素用于心肺复苏对患者存活率及并发症影响[J].中国医药导报，2009，6（32）：17-19.

[10]许德国，王晓军，刘纪政，等.心肺复苏中溶栓的疗效和安全性研究[J].中华急诊医学杂志，2009，18（9）：977-979.