γ-酮酯非对映异构体的合成研究

赵伟杰,李瑞玲

(黄淮学院化学化工系,河南 驻马店 463000)

γ-酮酯是合成多种杂环化合物(如吡咯、呋喃、内酯、β-内酰胺抗菌素、异喹啉、内酯性信息素、烷氧基噻吩等)和其它天然产物及药物的重要中间体[1～6]。Brogan等[7]报道了由β-酮酯制备γ-酮酯的方法；Ballini等[8]研究了硝基烷烃与α，β-不饱和酮和酯反应制备γ-酮酯的方法。但关于γ-酮酯非对映异构体的合成研究还未见报道。

作者在此以铜盐催化重氮苯乙酸甲酯(Ⅰ)与β-甲基或苯基取代的烯胺(Ⅱ)反应，合成得到较高产率的一对γ-酮酯非对映异构体(Ⅲ)。合成路线见图1。

图1 目标化合物的合成路线

1 实验

1.1 试剂和仪器

所用试剂均为化学纯或分析纯。其中正己烷在钠-二苯乙酮回流下重蒸，二氯甲烷经氢化钙处理后使用。

Mattson Alpha-Centauri型FTIR仪(CHCl3)；Varian Inova 400型核磁共振仪；OA-TOF型高分辨质谱仪；硅胶(230～300目)，青岛海洋化工厂。

1.2 合成方法

1.2.1 重氮苯乙酸甲酯(Ⅰ)的制备[9]

在氮气保护下，将0.75 g(5 mmol)苯乙酸甲酯和1.35 g(5.5 mmol)对乙酰氨苯磺酸叠氮加入到10 mL无水乙腈中，置于冰浴中；在搅拌下将DBU(0.8 mL，5.5 mmol)滴加到上述溶液中(约需15 min)，再在冰浴下反应2 h(反应过程中溶液逐渐变红)；减压蒸去溶剂；通过柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)，得到红色油状物0.67 g，产率 76%。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.50～7.20(comp，5H)，3.86(s，3H)。

1.2.2γ-酮酯(Ⅲ)的合成

在装有搅拌器、氮气保护装置和回流冷凝装置的25 mL烧瓶中加入1.5 mmol化合物Ⅱ、14.3 mg(0.03 mmol)六氟乙酰丙酮铜[Cu(hfacac)2]和3 mL二氯甲烷，在油浴中加热至回流，用注射器将3 mL溶有0.176 g(1 mmol)化合物Ⅰ的二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中(约需30 min)，回流反应1 h；真空减压蒸去溶剂，粗产物经柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)提纯，得到白色固体Ⅲ。

2 结果与讨论

2.1 烯胺的选择

选择不同结构的烯胺(Ⅱa～Ⅱh)与重氮苯乙酸甲酯反应。结果发现，β,β-二取代的烯胺Ⅱd、位阻较大的Ⅱe及二烷基酮衍生的烯胺Ⅱf～Ⅱh均不与重氮苯乙酸甲酯发生反应。Ⅱa～Ⅱc与重氮苯乙酸甲酯反应结果见表1。

表1 重氮苯乙酸甲酯与烯胺(Ⅱ)的反应

由表1可看出，β-甲基或苯基取代的烯胺(Ⅱa、Ⅱb)以较高的产率得到一对γ-酮酯非对映异构体。

2.2 催化剂的选择

不同催化剂对反应(以Ⅲa的合成为例)的影响见表2。

表2 不同催化剂对反应的影响

由表2可看出，催化剂对反应影响较大，以铜盐作为催化剂时，产物中两种非对映异构体的比例均为2∶1；而Rh2(OAc)4对此反应完全没有催化活性，这一结果是非常意外的。

2.3 化合物Ⅲa～Ⅲc的表征

Ⅲa:甲基-4-氧代-3-甲基-2，4-二苯叔丁酯，0.202 g,产率79%。主要异构体：1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.82(d,J=7.6 Hz,2H),7.50～7.23(comp,6H),7.19(t,J=7.2 Hz,10.8 Hz,2H),4.20～4.07(comp,2H),3.70(s,3H),1.27(d,J=6.0 Hz,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ:202.1,172.9,137.4,136.5,133.4,129.0,128.8,128.6,128.5,127.7,55.2,52.5,44.4,16.4；HRMS(EI+)calcd for C18H18O3(M+):282.1256，found:282.1250。次要异构体:1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.06(d,J=7.2 Hz,2H),7.60～7.23(comp,6H),7.12(t,J=6.8 Hz,14.0 Hz,2H),4.41～4.34(comp,2H),3.54(s,3H),0.90(d,J=6.0 Hz,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:204.0,174.4,137.3,136.1,133.5,129.2,128.9,128.6,128.5,128.0,55.2,52.5,44.6,14.5;HRMS(EI+)calcd for C18H18O3(M+):282.1256，found:282.1250。

Ⅲb：甲基-4-氧代-2，3，4-三苯基叔丁酯，产率78%。主要异构体:1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:7.99(d,J=7.2 Hz,2H),7.53～7.22(comp,10H),7.20～6.96(comp,3H),5.18(d,J=11.6 Hz,1H),4.43(d,J=10.4 Hz,1H),3.65(s,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:200.9,174.7,129.7,129.65,129.6,129.5,129.4,129.3,129.2,129.1,128.7,128.5,128.1,128.0,58.6,56.0,53.1；HRMS(EI+)calcd for C23H20O3(M+):344.1412，found:344.1416。次要异构体:1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.86(d,J=7.2 Hz,2H),7.53～7.22(comp,10H),7.20～6.96(comp,3H),5.49(d,J=11.6 Hz,1H),4.66(d,J=11.6 Hz,1H),3.39(s,3H)；13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:198.0,172.9,131.3,130.7,130.0,129.9,129.63,129.6,129.4,129.23,129.2,128.5,128.4,128.3,56.9,55.9,52.6；HRMS(EI+)calcd for C23H20O3(M+):344.1412，found:344.1416。

Ⅲc：甲基-4-氧代-2，4-二苯叔丁酯,产率80%。IR(KBr),cm-1:3449(w),3062(w),2991(w),2951(w),1733(s),1685(s),1446(m),1336(s),1226(m),1202(m),1161(s);1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.98(d,J=9.6 Hz,2H),7.57(t,J=7.6 Hz,9.6 Hz,1H),7.46(comp,2H),7.32～7.26(comp,5H),4.30(dd,J=4.4 Hz,9.6 Hz,1H),3.96(dd,J=9.6 Hz,19.2 Hz,1H),3.70(s,3H),3.28(dd,J=4.4 Hz,19.2 Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ：198.0,174.2,138.7,136.7,133.7,129.3,129.0,128.4,128.2,127.9,52.7,46.7,43.2；HRMS(EI+) cacld for C17H16O3(M+):268.1099，found:268.1112。

3 结论

在铜盐催化下，重氮苯乙酸甲酯和烯胺反应,得到一对γ-酮酯非对映异构体，两种非对映异构体比例达到2∶1。该反应具有反应条件温和、烯胺和重氮苯乙酸甲酯容易制备、产率高等优点，为γ-酮酯及其衍生物的合成提供了新的有效方法，拓宽了重氮化合物在过渡金属催化剂作用下的反应范围，具有一定的研究价值。

[1] Cardellach J，Font J,Ortuno R M.A study of some lactone derivatives of pentoses[J].J Heterocycl Chem，1984，21(2)：327-331.

[2] Short K M,Mjalli A M M.A solid-phase combinatorial method of the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams[J].Tetrahedron Lett,1997，38(3):359-362.

[3] Frenette R，Monette M，Bernstein M A,et al.Stereoselective reduction ofγ-oxobutanoic acids using DIBAL-H and zinc chloride[J].J Org Chem，1991，56(9):3083-3089.

[4] Ohkuma T，Kitamura M，Noyori R.Enantioselective synthesis of 4-substitutedγ-lactones[J].Tetrahedron Lett，1990，31(38)：5509-5512.

[5] Sonpatki V M,Herbert M R,Sandvoss L M,et al.Troublesome alkoxythiophenes.A highly efficient synthesis via cyclization ofγ-keto esters[J].J Org Chem，2001，66(22)：7283-7286.

[6] Forzato C,Gandolfi R,Molinari F，et al.Microbial bioreductions ofγ-andδ-ketoacids and their esters[J].Tetrahedron：Asymmetry,2001，12(7)：1039-1046.

[7] Brogan J B，Zercher C K.Zinc-mediated conversion ofβ-keto esters toγ-keto esters[J].J Org Chem，1997，62(18)：6444-6446.

[8] Ballini R，Barboni L，Bosica G,et al.One-pot synthesis ofγ-diketones,γ-keto esters,and conjugated cyclopentenones from nitroalkanes[J].Synthesis，2002,12(18):2725-2728.

[9] Davies H M L,Townsend R J.Catalytic asymmetric cyclopropanation of heteroaryldiazo-acetates[J].J Org Chem,2001,66(20):6595-6603.