异端基遥爪聚乙二醇的合成研究进展

杨 钊，郝建原

(电子科技大学微电子与固体电子学院，四川 成都 610054)

聚乙二醇(PEG) 是在生化和医药领域具有广泛用途的聚醚高分子[1～3]。聚乙二醇具有两亲性，能够溶于水和多种溶剂中，且具有优异的生物相容性和免疫原性[4]，能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用，已得到美国食品与药物管理局(FDA)的认可。聚乙二醇的分子量范围很宽(从几百到数十万)，并且可以将它的许多优良性质赋予修饰后的分子，因此被广泛用于修饰蛋白质、多肽及酶甚至一些小分子药物[5～7]。不同的端基可以赋予聚乙二醇不同的用途，所以可以将一些反应活性更强的功能基团引入聚乙二醇的两端，制备异端基遥爪聚乙二醇以扩大其应用领域。

异端基遥爪聚乙二醇的传统合成方法是端基改性法[8]，即以同端基遥爪聚乙二醇为原料对其端基进行改性，由于末端两个功能基化学活性相同,产物分离纯化困难，难以获得高纯度的目标产物。直接合成法[9]虽然可以克服上述方法的缺点，但所用环氧乙烷单体具有较大毒性[10]。

作者在此就直接合成法、端基改性法及通用性合成方法合成异端基遥爪聚乙二醇的研究进展进行了综述。

1 X-PEG-NH2的合成

1.1 直接合成法

Cammas等[11]用丙烯醇作引发剂，与萘钾反应离子化后，引发环氧乙烷聚合，得到端羟基端双键聚乙二醇(Ⅱ)；用半胱胺盐酸盐改性其双键端，利用双键与巯基的“click”反应，引入氨基，得到端羟基端氨基聚乙二醇(Ⅲ);用碘甲烷改性化合物Ⅱ的羟基端，引入甲氧基，得到端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)。该法分子量可控，最终产物产率高(≥80%)，由于是均聚物，分子量分布≤1.07。合成路线如图1所示。

图1 端羟基端氨基聚乙二醇(Ⅲ)和端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)的合成路线

Nagasaki等[12]用乙腈作为引发剂,离子化后引发环氧乙烷的阴离子聚合，氰基被氢化铝锂还原成氨基，合成了端氨基端羟基聚乙二醇，数均分子量5200，分子量分布1.17。合成路线如图2所示。

图2 端氨基端羟基聚乙二醇的合成路线

Yokoyama等[9]由双三甲基硅烷化钾引发环氧乙烷聚合制备端氨基端羟基聚乙二醇，分子量分布1.1。合成路线如图3所示。

图3 端氨基端羟基聚乙二醇的合成路线

1.2 端基改性法

王孝杰等[13]首先合成了单甲氧基聚乙二醇对甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)，然后根据经典的盖布瑞尔合成法原理，以邻苯二甲酰亚胺钾盐(PPI) 为亲核试剂与mPEG-OTs 反应，生成单甲氧基聚乙二醇的邻苯二甲酰亚胺衍生物(mPEG-PI),mPEG-PI 与水合肼反应肼解生成伯胺，合成了端甲氧基端氨基聚乙二醇(mPEG-NH2)。

Zalipsky等[14]合成了端氨基端羧基聚乙二醇，首先，两边带羟基的聚乙二醇被亚硫酰氯氯化，得到两端被氯取代、一端被氯取代、未被氯取代的3种物质组成的混合物；然后与过量的乙烷基正丁基异氰酸乙酸酯反应，未被氯取代的羟基被酯保护的羧基取代，生成端羧基保护基端氯原子的聚乙二醇；再向体系中加入过量的叠氮化钠，氯原子被叠氮基取代；最后用氢氧化钠水溶液使酯结构水解去保护得到羧基，将端叠氮基端羧基聚乙二醇(N3-PEG-COOH)分离，叠氮基加氢还原得到氨基。

2 X-PEG-COOH的合成

2.1 直接合成法

Vadala[15]采用直接合成法制备一端有多个羧基、一端为羟基的聚乙二醇，分子量可控，分子量分布1.13。合成路线如图4所示。

图4 端羧基端羟基聚乙二醇的合成路线

Zeng等[16]将一端为羧基、一端为巯基的引发剂离子化后，利用巯基端引发环氧乙烷聚合，在聚乙二醇一端引入羧基，合成了端羧基端羟基聚乙二醇，分子量可控，分子量范围900～5100，分子量分布1.18～1.25，单体转化率≥92%。合成路线如图5所示。

图5 端羧基端羟基聚乙二醇的合成路线

2.2 端基改性法

Völcker等[17]用聚乙二醇作原料，与对甲苯磺酰氯反应，引入离去基对甲苯磺酰基，体系中加入丙烯醇，对甲苯磺酰基被部分离去，得到了3种物质组成的混合物。再向体系中加入巯基乙酸乙酯，剩下的离去基全部离去，酯结构取而代之，在氢氧化钠水溶液作用下，酯发生水解，转变为羧基，得到包括最终目标产物端丙烯基端羧基聚乙二醇在内的3种物质组成的混合物，通过离子交换色谱DEAE Sephadex A-25将最终目标产物分离出来，产率仅35%。合成路线如图6所示。

图6 端丙烯基端羧基聚乙二醇的合成路线

3 X-PEG-SH的合成

3.1 直接合成法

Fumiyo等[18]用具有缩醛部分的醇作引发剂，与萘钾反应离子化后得到3，3-二乙氧基丙醇钾(PDA)来引发环氧乙烷聚合，得到了一端为二乙氧基(即缩醛结构)、一端为羟基的聚乙二醇，羟基可与巯基乙酸发生酯化反应引入巯基，得到端缩醛端巯基聚乙二醇(Ⅴ);也可以引入二硫代吡啶基，得到端缩醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)，二硫代吡啶基是巯基的保护基，经过处理可以转变为巯基，而缩醛结构经弱酸处理，很容易转化为醛基。合成路线如图7所示。

图7 端缩醛端巯基聚乙二醇(Ⅴ)和端缩醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)的合成路线

3.2 端基改性法

Stefanko等[19]用聚乙二醇(PEG400)为原料，经一系列端基改性过程，合成了端巯基端氨基聚乙二醇，利用快速柱色谱分离产物，最终产率56.4%。合成路线如图8所示。

n=4～12 i:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,99%;(b)KSAc,DMF,rt,81% ii:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,88%;(b)NaN3,DMF,rt,72% iii:LiAlH4,THF,-10 ℃ to rt,97%

4 几种通用性的合成方法

Davis[20]采用逐步方法合成了异端基遥爪聚乙二醇，方程式如下：

R1-dPEGx-O-M++R3-dPEGy-OR2

其中：R1、R3是羟基保护基团或功能性基团；R2是离去基团。如果R1、R3都是功能性基团，那所得产物即为异端基遥爪聚乙二醇；如果R1、R3中有一个是羟基保护基团，脱去之后得到HO-dPEGx+y-R3或R1-dPEGx+y-OH，羟基还可转变为氨基、羧基、巯基，从而衍生出更多种类的异端基遥爪聚乙二醇。

5 结语

异端基遥爪聚乙二醇的合成近年来已成为国内外研究的热点，新的聚合物种类及新的合成方法不断被报道出来。混合产物的有效分离手段、具备可用官能团且活性适合的引发剂的创新仍是需要研究和解决的问题。相信异端基遥爪聚乙二醇会在多肽合成、有机合成、靶向施药、药物缓释控释方面发挥越来越重要的作用。

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