利伐沙班预防髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的Meta分析

肖 瑜 张福江 任凯晶 于建华 高志国

静脉血栓栓塞症（VTE）是髋或膝关节置换术后最常见的严重并发症之一，如果患者术后没有接受适当的血栓预防性治疗，约有一半会发生深静脉血栓形成（DVT）[1]；即便进行了血栓预防性治疗，仍有大约3%发生症状性DVT，0.4%~1.2%发展为致死性的肺栓塞（PE）[2]。当前可选择的用于预防血栓形成的药物较少。依诺肝素广泛应用于抗凝治疗，但需皮下注射。利伐沙班是口服的特异性、高选择性、直接Ⅹa因子抑制剂[3]，作为临床预防VET的新一代药物，它被首先用于髋或膝关节置换术的患者。本研究通过收集利伐沙班与依诺肝素比较的临床随机对照试验，旨在评价利伐沙班预防髋或膝关节置换术后VTE的疗效及安全性，为其临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型为临床双盲随机对照试验（RCT），研究对象为接受髋或膝关节置换术的患者。干预措施：试验组使用利伐沙班，干预组使用依诺肝素。结局指标：主要指标包括利伐沙班组和依诺肝素组术后总VTE和重大VTE的发生率，总VTE由通过强制性静脉造影术确诊的无症状性DVT、非致死性症状性DVT、非致死性PE以及全因死亡构成，重大VTE由近端DVT、PE以及VTE相关的死亡构成；次要指标包括出血事件以及心血管不良事件（如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中等）的发生率。

1.2 排除标准 临床非随机对照试验和低质量的随机对照试验，干预措施不在上述类型内，结局指标不包含上述主要指标。

1.3 文献检索范围及策略 参照Cochrane协作网Cochrane Musculoskeletal Group建议的检索策略进行检索。计算机检索MEDLINE（1966年—2011年3月）、PubMed（1966年—2011年3月）、EMBASE（1966年—2011年3月）、Cochrane图书馆（2011年第3期）、中国生物医学文献数据库（1978年—2011年3月）、中国期刊全文数据库（1980年—2011年3月）、中国科技期刊数据库（1989年—2011年3月），查阅所有检出文献和相关综述的参考文献作为补充文献。

1.4 文献筛选与质量评价 文献筛选由2名评价员独立完成。首先阅读文题和摘 要，若为对照试验则阅读全文，对原始文献进行偏倚评估和质量评价，并交叉核对和讨论后达成一致。如有不同意见则和第3人讨论解决。按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions5.0.0版推荐的RCT质量评价标准进行评估，对随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告偏倚和其他偏倚来源等6个方面内容进行评价，采用是、否、不清楚3个等级进行判定。“是”指方法描述清楚且正确，或资料完整，或无选择性报告偏倚及其他偏倚等，表明发生偏倚的可能性低；“否”指方法使用不当，或未使用隐蔽分组，或资料不完整，或存在选择性报告偏倚及其他偏倚等，表明发生偏倚的可能性高；“不清楚”指文中未描述，情况不详，表明发生偏倚可能性的程度不明确。

1.5 统计学分析 使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。分类变量采用优势比（OR）评价，以95%CI表示。各研究间的异质性采用χ2检验，P>0.05则认为多个同类研究无异质性，使用固定效应模型进行Meta分析，P<0.05则认为多个研究结果有异质性，先分析产生异质性的可能原因，必要时采用随机效应模型进行Meta分析。异质性大小程度用I2表示，以判断合并各试验进行分析的合理性。I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。I2值从0至100%，0时无异质性，I2值越大，异质性越大。

2 结果

检出96篇与研究目的一致的文献，4篇RCT根据纳入标准和排除标准被纳入[4-7]。这4项研究均做到随机、分配隐藏和双盲，资料完整，无选择性报告偏倚及其他偏倚，质量较高。其中2项为接受择期髋关节置换术成人患者的研究[4-5]，2项为接受择期膝关节置换术成人患者的研究[6-7]。纳入研究的一般资料，见表1。

Table 1 Intervention measure included studies in the RCT表1 纳入RCT的干预措施

2.1 总VTE发生率 各项研究提供患者总VTE的发生率之间有统计学异质性（χ2=17.08，I2=82%，P<0.01），由于4项研究的临床干预措施不同，可分为2个亚组。在髋关节置换亚组中，2个研究无统计学异质性（P=0.28，I2=14%），采用固定效应模型，利伐沙班组总VTE的发生率低于依诺肝素组（OR=0.24，95%CI 0.16~0.35，P<0.01），见图1。在膝关节置换亚组中，2个研究有统计学异质性（P=0.1，I2=63%），采用随机效应模型，利伐沙班组总VTE的发生率低于依诺肝素组（OR=0.54，95%CI 0.38~0.77，P<0.01），见图2。

2.2 重大VTE发生率 各项研究提供患者重大VTE的发生率之间有统计学异质性（χ2=11.93，I2=75%，P<0.01），由于4项研究的临床干预措施不同，可分为2个亚组。在髋关节置换亚组中，2个研究无统计学异质性（P=0.99，I2=0），采用固定效应模型，利伐沙班组重大VTE的发生率低于依诺肝素组（OR=0.12，95%CI 0.06~0.23，P<0.01），见图3。在膝关节置换亚组中，2个研究无统计学异质性（P=0.41，I2=0），采用固定效应模型，利伐沙班组重大VTE的发生率低于依诺肝素组（OR=0.47，95%CI 0.28~0.79，P<0.01），见图4。

2.3 出血事件发生率 各项研究提供患者出血事件的发生率之间无统计学异质性（P=0.85，I2=0），采用固定效应模型，利伐沙班组与依诺肝素组出血事件的发生率差异无统计学意义（OR=1.09，95%CI 0.95~1.25，P=0.23），见图5。

2.4 心血管不良事件发生率 各项研究提供患者心血管不良事件的发生率间无统计学异质性（P=0.15，I2=44%），固定效应模型示利伐沙班组与依诺肝素组不良事件的发生率差异无统计学意义（OR=0.79，95%CI 0.43~1.45，P=0.45），见图6。

Figure 1 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)图1 髋关节置换亚组利伐沙班组与依诺肝素组总VTE的OR值（固定效应模型）

Figure 2 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(random effect model)图2 膝关节置换亚组利伐沙班组与依诺肝素组总VTE的OR值（随机效应模型）

Figure 3 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)图3 髋关节置换亚组利伐沙班组与依诺肝素组重大VTE的OR值（固定效应模型）

Figure 4 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(fixed effect model)图4 膝关节置换亚组利伐沙班组与依诺肝素组重大VTE的OR值（固定效应模型）

Figure 5 Odds ratio of bleeding episodes rate between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)图5 利伐沙班组与依诺肝素组出血事件的OR值（固定效应模型）

Figure 6 Odds ratio of cardiovascular adverse events between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)图6 利伐沙班组与依诺肝素组心血管不良事件事件的OR值（固定效应模型）

3 讨论

Meta分析结果表明，利伐沙班与依诺肝素比较能降低择期髋或膝置换术后总VTE的发生率，但不同研究间有统计学异质性。由于4项研究的临床干预措施不同，可分为两个亚组。在髋关节置换亚组中，2项研究[4-5]无统计学异质性，并且其统计显示2组差异有统计学意义（P<0.01）；在膝关节置换亚组中，2项研究[6-7]仍存在统计学异质性，1项[6]统计显示2组差异有统计学意义（P<0.01），1项[7]亦有统计学意义（P<0.05），对前者进行了漏斗图分析，显示图形左右对称，不考虑存在发表偏倚，探究其原因，可能与依诺肝素的给药频次有关，在1项[6]研究中，依诺肝素每24 h给药1次，而在另1项[7]研究中，依诺肝素每12 h给药1次。许多文献已经报道择期膝关节置换术患者的VTE发生率要高于髋关节置换术患者，这主要与膝关节置换术中需要使用止血带及由脱位膝关节造成腘静脉血管内皮损伤有关[8-9]。虽然中国VTE预防指南中给出了髋或膝关节置换预防VTE的药物方案，但2种方案几近相同[10]。因此笔者认为应进一步探讨并规范抗凝药物在髋或膝关节置换术后相应的抗凝用药方法，针对不同的手术特点完善抗凝规范以预防VTE的发生。

Meta分析表明，利伐沙班与依诺肝素比较能减少择期髋或膝置换术后重大VTE的发生率，但不同研究间有统计学异质性。由于4项研究的临床干预措施不同，可分为2个亚组。在髋或膝关节置换各亚组中，各项研究均无统计学异质性，说明在进行整体Meta分析出现研究间异质性的原因可能与手术种类和抗凝疗程等因素有关。在2项涉及髋关节置换患者的研究中，利伐沙班预防时间为35 d[4-5]，而在2项涉及膝关节置换患者的研究中，利伐沙班预防时间仅为14 d[6-7]，较前者明显缩短。因此笔者认为，对施行髋或膝关节置换术的患者，应尽可能延长使用利伐沙班至35 d，以更好地预防VTE的发生。

由于对凝血系统的作用机制，利伐沙班和其他抗凝药一样，可能引起术后出血事件增加的风险不容忽视。Meta分析结果显示，利伐沙班组与依诺肝素组的出血事件发生率差异无统计学意义，异质性检验各研究间差异无统计学意义，利伐沙班组出血事件发生率平均为7%，依诺肝素组平均为6.4%。1项研究尽管利伐沙班组使用了延长疗程治疗，每个治疗组也仅发生了1例大出血事件（<0.1%）[5]。1项研究中利伐沙班组发生了1例致死性事件，但发生时间是在首次服用试验药物之前[4]。2项研究中均未发生致死性出血事件[5-6]。由于抑制Ⅹa因子不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响凝血酶对止血系统的正常调节，包括细胞增殖及血小板激活[11]。因此，可以推断利伐沙班与依诺肝素比较不增加择期髋或膝置换术后出血事件的发生风险。

Meta分析结果显示，利伐沙班组与依诺肝素组的心血管不良事件发生率差异无统计学意义，异质性检验各研究间差异无统计学意义，利伐沙班组出血事件发生率平均为0.31%，依诺肝素组平均为0.39%。其中最高发生率是0.5%，出现在1项研究中的依诺肝素组[7]，这可能与依诺肝素每日2次的使用有关。从目前的研究结果看，利伐沙班的使用对心血管系统而言是安全的。

利伐沙班直接作用于Ⅹa因子—凝血途径中的关键酶，抑制Ⅹa因子可阻止凝血酶原转化为凝血酶，因此可预防血栓的形成[12]。本文的研究说明在预防择期髋或膝关节置换术成人患者发生VTE方面，利伐沙班的疗效优于依诺肝素，并且在出血事件、心血管不良事件的发生率等方面无差异。

综上，口服利伐沙班能够安全有效地减少择期髋或膝置换术后VTE的发生率。建议进一步开展高质量的随机对照试验，研究利伐沙班预防择期髋或膝置换术后VTE的最佳持续时间。

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