关注肠促胰岛素

安萨尔

在2型糖尿病（T2DM）患者，强化血糖控制只是部分减少了心血管疾病（CVD）的风险。众所周知，血脂异常是增加CVD风险的一个重要因素。降脂药可有效降低空腹LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）和甘油三酯浓度，进而减少CVD的风险。然而，事实上，血管仍常常长期暴露于餐后高血脂。在餐后碳水化合物和脂质的代谢过程中，会产生多个致动脉粥样硬化（proatherogenic）产物。这些产物即使只是瞬间增加，可能也会影响血管功能，导致血管内皮依赖性血管舒张功能受损，而后者是致动脉粥样硬化和未来CVD事件的预测因素。最近，肠促胰岛素类药物控制餐后血糖的效果获得了广泛认可。以肠促胰岛素（incretin）为基础的药物的主要作用是控制2型糖尿病患者的餐后高血糖。至于其他作用，最近的数据表明，此类药物可能对餐后血脂代谢也有深远影响，可能有利于心血管功能。鉴于此，本文讨论了（1）餐后代谢（尤其是餐后血脂）状态，以及其对血管内皮功能障碍和CVD危险的影响；（2）肠促胰岛素调节餐后高血脂的能力；（3）以肠促胰岛素为基础的药物治疗，可潜在改善血管功能，减少CVD发生风险。

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2型糖尿病患者的心血管风险

全球2型糖尿病（T2DM）发病率正以惊人的速度增加。2型糖尿病患者死于心血管疾病（CVD）的人数已超过了该人群总数的三分之二。

虽然观测性研究结果显示，在糖尿病患者，主要心血管事件的风险和血糖控制密切相关，但是以糖化血红蛋白水平为治疗目标的策略，并没有能够有效降低心血管疾病危险结局。此外，在2型糖尿病患者，严格管理血糖水平本身并不能显著改善常见的CVD危险因素（包括肥胖、高血压和血脂异常）。这表明，糖尿病患者的CVD风险管理不仅仅在于血糖控制。

餐后的血脂浓度和心血管风险

既往的研究主要着重于空腹状态下的代谢异常和CVD之间的关系。目前，人们逐渐认识到，餐后的代谢状态对CVD风险的增加有着重要的作用，尤其是在胰岛素抵抗和2型糖尿病人群。餐后高血糖的机制以及其临床的重要性（包括和CVD风险的相关性）已有一些优秀的文章进行了阐述，因此，我们将重点阐述餐后高血脂。

目前有多种降脂药物可以有效降低空腹LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）和TG（甘油三酯）浓度。尤其是他汀类药物，通常可使CVD风险降低25%～35%，但是，在CVD较高危人群（例如，2型糖尿病患者），使用降脂药后仍有大量的剩留风险。这可以部分归咎于餐后血脂升高。

几项大型的观测性研究，旨在评估非空腹状态下血脂浓度和CVD危险的关系，已被列于表1中。第一项研究纳入了37,546名挪威男性，年龄35～49岁，无CVD和糖尿病病史，研究旨在确定非空腹状态下TG浓度和冠心病死亡结局之间的关系，平均随访9年后发现，非空腹状态下TG浓度和冠心病死亡结局之间有显著相关性。经调整其他冠心病危险因素后，非空腹状态下TG浓度仍是冠心病死亡的一个重要的独立预测因素，但是这一结果仅仅适合于年龄在45～49岁并有较高胆固醇水平的受试者。第2项是一项规模更大的研究，该研究结果显示，男性非空腹状态下TG水平和冠心病死亡的相关性并不显著，但和非空腹状态下TG<1.5mmol/l相比，女性非空腹状态下TG≥3.5mmol/l时，冠心病死亡风险增加5倍，甚至经校正传统冠心病危险因素后，也是如此。

第3项研究共纳入14,916名男性，年龄在40～84岁，研究的主要终点是心肌梗死（MI）的发生率，随访7年后发现，和对照组相比，MI组的非空腹TG浓度中位数较大。经调整年龄、吸烟状况、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）、总胆固醇，低密度脂蛋白颗粒直径和多种冠心病危险因素后，非空腹TG浓度仍是未来心肌梗死风险的一个重要预测因素。

第5项是一项前瞻性队列研究，共纳入近14,000名女性和男性，随访26年后发现，非空腹状态下TG浓度和心肌梗死（MI）、缺血性心脏病和死亡有显著相关性。当非空腹状态下TG浓度偏高时这种相关性也较强。

由于上述研究没有涉及到空腹血脂的测量，因此尚不清楚CVD和空腹TG是否也有类似的关系。第4项研究纳入2,809名无CVD病史的男性，旨在比较空腹和非空腹TG水平对非致死性和致死性冠心病的影响。8年随访后发现，TG（无论空腹还是非空腹）和CVD（无论致死性还是非致死性）相关性较弱，随访25年后，该相关性仍然较弱。

第6项研究共纳入26,509 名健康美国女性，11年随访后发现，经调整常见CVD风险因素后，空腹TG和CVD事件的相关性不强。常见CVD风险因素包括：总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，糖尿病状态，身体质量指数（BMI）和C -反应蛋白（CRP）。另一方面，即使在充分调整因素后，非空腹甘油三酯仍然和未来CVD事件是独立的强相关关系。

餐后血脂代谢和血管风险

摄入富含脂肪的膳食，可明显导致甘油三酯升高，峰值约在进餐后4小时。脂肪酸是餐后甘油三酯水解的产物，也可导致心血管疾病危险性增加。

餐后代谢状态和血管内皮功能障碍

血管内皮功能障碍被认为是餐后代谢状态、动脉粥样硬化和CVD之间的一个重要环节。无论冠心病，冠状动脉内皮功能障碍已被证明可以预测CVD事件。冠状动脉内皮功能障碍不仅常见于病程长的2型糖尿病患者群，还常出现在胰岛素抵抗者、糖尿病前期者和/或新发2型糖尿病患者。

肠促胰岛素的代表是胰高血糖素样肽1（GLP-1）。在β细胞，GLP-1增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，并在动物体内可刺激β细胞增殖和抑制细胞凋亡。

GLP-1可抑制胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，进而间接延缓胃排空和降低食欲。因此GLP-1可用来降低血糖水平。重要的是，除了延缓胃排空，GLP-1也可减少甘油三酯的吸收和载脂蛋白的合成（图1）。

与此相一致，在人类，GLP-1或GLP-1受体激动剂与餐后血脂浓度显著减少有关（见表2）。

值得注意的是，由于糖耐量减低和2型糖尿病人群的内源性GLP-1水平减低，因此肠促胰岛素效应常常减弱或消失。然而，由于GLP-1受体信号保持不变，GLP-1连续给药可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平。

最近的研究表明，GLP-1对心血管系统有益，这一作用独立于它对血糖、血脂或能量代谢的影响。

表1 非空腹状态下甘油三酯浓度和CVD结局的关系

图1 肠促胰岛素对餐后血脂的作用

具有重要意义的是，因为对餐后血管内皮功能有保护作用，药理水平的GLP-1可改善健康人以及伴有稳定冠状动脉疾病的2型糖尿病患者的内皮功能。除了这些血管作用，GLP-1或GLP-1受体激动剂已证明有多种益于心脏的作用，例如，大鼠试验结果显示可防止心肌缺血；可改善充血性心脏衰竭大鼠的心脏功能。

以肠促胰岛素为基础的药物治疗：主要用于降低餐后血脂浓度和改善血管内皮功能障碍

GLP-1虽然能够十分有效地降低血糖，并具有良好的心血管效应，但是其治疗的潜力因为在人体内快速降解的原因而变得极为有限。因此，重点一直在化合物的研发，这种化合物要么能够模仿具有活性的GLP-1，要么能够降低内源性GLP-1的降解。但是，这些化合物对心血管疾病的效果是未知的。

艾塞那肽（Exenatide）是首个获得FDA批准的GLP-1类似物，它只有53%的氨基酸序列和人类GLP-1氨基酸具有同源性。（利拉鲁肽则与与人GLP-1具有97%的序列同源性,近期研究显示，其多项作用与艾塞那肽相似甚至优于艾塞那肽——编者注）皮下注射约2小时后达到峰值。艾塞那肽再现了GLP-1的许多作用，如，加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，降低空腹和餐后的血糖水平，延缓胃排空，抑制食欲和利于减肥。在2型糖尿病患者，艾塞那肽的急性输注或短期治疗（2次/天），可使餐后甘油三酯浓度不再上升（见表2）。艾塞那肽长期治疗可显著改善多种心血管危险因素（收缩压和舒张压、空腹甘油三酯浓度、总胆固醇、LDL-C、HDL-C）。

为了评估艾塞那肽在常用临床剂量下对餐后血脂及脂蛋白代谢的影响，一项双盲、随机、安

慰剂对照交叉研究纳入了糖耐量受损（IGT）患者和单用饮食控制良好的新诊2型糖尿病患者。干预方法：在高热量饮食（600kcal/m2）前，采取单次剂量（10μg）皮下注射艾塞那肽或生理盐水，该研究的高热量饮食指的是脂肪含量高的早餐（45%脂肪，40%碳水化合物，15%蛋白质）。餐后8小时进行采血（检测血脂）。结果显示，单剂量艾塞那肽可强抑制餐后甘油三酯、apoB-48、RLP-TG（脂蛋白残粒甘油三酯）和RLP-C（脂蛋白残粒胆固醇）（图2）以及apoCIII（载脂蛋白CIII），而NEFA（非酯化脂肪酸）下降不太明显，但在持续时间上优于安慰剂组（表2）。

表2 GLP-1或GLP-1受体激动剂对餐后血脂浓度的作用

图2 艾塞那肽和安慰剂对餐后血清甘油三酯（A组）、apoB48（B组）、RLP- TG（C组）和RLP-C（D组）的作用

图3 艾塞那肽和安慰剂对餐后血管内皮功能的影响

该研究的结果显示，艾塞那肽可显著抑制餐后的血脂浓度以及脂蛋白浓度，后两者都是致动脉粥样硬化的因素，因此，艾塞那肽可在糖尿病早期进程阶段降低心血管疾病危险。治疗血脂异常时，无论是否联合他汀类药物，艾塞那肽均可降低血脂和脂蛋白水平。

针对艾塞那肽的代谢影响是否会改善餐后血管内皮功能障碍问题，我们还进行了专门的检测。28名受试者成功完成餐前和餐后的周围血管内皮功能测量，使用的方法是手指容积描记图。结果显示，和安慰剂比较，单次剂量艾塞那肽可显著改善餐后血管内皮功能（图3）。艾塞那肽的这种作用，三分之二可归因于对甘油三酯浓度的影响；血管内皮功能改善的结果表明，艾塞那肽对餐后血脂代谢的调节起到了重要的作用。和之前2型糖尿病患者餐后血管内皮功能障碍相关的报告一致，我们的数据再次强调了糖尿病患者易发生餐后血管内皮功能障碍，或者称糖尿病患者的餐后血管内皮功能障碍易感性。

此外，研究者认为，对于这种易感性，在2型糖尿病发病早期就会有所发展，因为在IGT人群中未发现，而在血糖控制良好的新诊2型糖尿病患者中发现存在。重要的是，艾塞那肽对餐后血管内皮功能的益处，在IGT和糖尿病患者中是相似的；例如，它防止2型糖尿病患者餐后血管内皮功能的下降，和诱导增加IGT者内皮血管舒张的效果类似。这表明，艾塞那肽有益于糖尿病前期和2型糖尿病早期人群的内皮功能。

DPP-4抑制剂相关的临床研究表明，以肠促胰岛素为基础的药物治疗，对于改善餐后血脂异常而言不失为一个有效的方法。此类化合物只是适度增加内源性GLP-1的水平，因此它们对胃排空没有显著影响。尽管这样，有一项为期2周的交叉研究结果显示，在2型糖尿病患者，DPP-4抑制剂西格列汀（sitagliptin）减少餐后甘油三酯浓度的能力，只有不到艾塞那肽的10%。（见表2）。

以肠促胰岛素为基础的药物疗法：用于减少心血管风险的前景

在2型糖尿病患者，常规糖尿病治疗对于CVD高剩留风险基本无效，而积极治疗其他CVD危险因素似乎是合乎逻辑的下一步尝试。事实上，据STENO-2试验结果，在伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，一个有目标驱动的、长期的、针对多种危险因素的强化干预，可以减少约50%的心血管事件风险。临床证据表明，以肠促胰岛素为基础的药物疗法，不仅可以降低空腹和餐后血糖水平，而且还可以改善各种传统的CVD危险因素（肥胖、高血压、空腹餐后血脂和载脂蛋白浓度）。重要的是，肠促胰岛素对餐后血脂代谢的影响是敏锐的，因此它还可能有益于降低食欲和减重，而这个作用（指降低食欲和减重）是肠促胰岛素或肠促胰岛素类似物长期治疗的“优势”。

结论

临床和实验数据提供了肠促胰岛素有利于心血管的证据，虽然这次审查以其为重点，但是，由于研究资料不足，临床使用这些药物的时间较短，因此我们无法明确此类药物的心血管临床疗效。ACCORD试验的一项分析数据表明，心血管事件减少相关的唯一糖尿病药物是艾塞那肽。此外，有回顾性研究结果表明，使用艾塞那肽治疗（2次/天）的2型糖尿病患者（N=39,275）很少发生CVD事件；和使用其他降糖药物患者（N=38,1218）相比，艾塞那肽组的CVD原因和全因住院率较低。有待进一步研究来确定此类药物的心血管临床疗效。