如何正确看待专家共识

施特纳 等

2006年8月，ADA/EASD两大权威组织联合发表了2型糖尿病患者高血糖管理共识。2009年1月，两大组织又对该共识进行了更新(以下简称《共识》)，其中高血糖治疗路径的一大特色就是给出了具有充分证据的核心治疗方案和未充分验证的备选治疗方案。

一级方案是充分验证的核心治疗，特指“已得到充分证实的、最有效的、成本效益最佳的降糖达标策略”。主张起始治疗时，对初诊患者使用生活方式干预和二甲双胍治疗。若患者未能实现血糖控制达标，再加用其他药物进行第二步治疗，首推加用一种磺脲类药物或基础胰岛素。Nathan等人认为二甲双胍和胰岛素合用可以更好地降低血糖，不过，这项方案并没有得到大多数医生和患者的认可，他们更倾向将二甲双胍和磺脲类药物联合作为二线治疗。备选方案是未充分验证的治疗，通常是指二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

众所周知，循证医学是从二十世纪九十年开始在临床医学领域内迅速发展起来的一门新兴学科，其核心思想是在医疗决策中将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者相结合。最有力的临床证据来自高质量的大样本随机对照临床试验、系统性评价或荟萃分析。这些证据是评价临床治疗效果的金标准，也是确立临床决策的可靠依据。当缺乏这类临床证据的时候，也可将专家的意见或共识作为依据，不过作用稍弱。在这项ADA/EASD共识中，Nathan等人大多采用了临床判断和临床经验作为证据，并未涉及太多循证依据，内容中存在很多缺陷；其次，这个小组只纳入了Nathan等七名医生（其中五个来自北美，两个来自欧洲），该共识也声明了仅代表个人观点。因此，我们有理由怀疑其中的一些建议是否能够真实的反映现有的证据，下面就该共识中降糖治疗的关键问题进行分析。

不同降糖药物的降糖作用

众所周知，由于糖尿病患者在病因、病程、并发症、年龄及体重上存在差异，临床医生需为患者制定个体化的治疗方案。

《共识》主张按功能对降糖药进行分类，并制定了各种降糖药单一治疗时糖化血红蛋白（A1C）下降的幅度。二甲双胍和磺脲类药物可使A1C下降1%～2%，噻唑烷二酮类药物可使A1C下降0.5%～1.4%，且二甲双胍和磺脲类药物降低A1C能力高于噻唑烷二酮类药物。但是，来自大型随机头对头研究和系统回顾研究的结果却并不支持上述说法，这些研究发现，三类药物降低A1C的能力相似，而在长期疗效上噻唑烷二酮类药物更具优势。ADOPT试验显示，在维持4年以上的血糖达标上，罗格列酮能力强于格列本脲和二甲双胍。该共识“贬低”噻唑烷二酮类药物的降糖能力有些令人费解。（这里仅讨论降糖能力，不涉及药物在其他方面的安全性问题。——编者注）

对随机对照试验的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂（艾塞那肽和利拉鲁肽）可使A1C下降1%，作用不逊于其他降糖药物。头对头试验显示，利拉鲁肽由于其体内的半衰期相对较长，降糖作用优于艾塞那肽。另一荟萃分析显示，DPP-4抑制剂（西格列汀、维格列汀）的降糖作用略逊于其他口服降糖药，但与二甲双胍联用52周后，降糖作用与磺脲类药物类似。

当口服降糖药物不能有效地控制血糖时需加用胰岛素治疗，最常用的做法是用长效胰岛素类似物（甘精胰岛素或地特胰岛素）补充基础胰岛素或是餐前给予预混胰岛素。至于长效、中效（NPH）、速效和预混胰岛素哪种才是最理想的选择，哪种的疗效最好目前仍存在争议。《共识》主张将基础胰岛素作为起始治疗，如果不能实现血糖达标，再选择强化治疗。不过，最近的一项荟萃分析显示，餐前给予速效或预混胰岛素方案能够比基础胰岛素方案获得更大的A1C降幅。4-T研究3年结果显示，在口服药基础上加用基础胰岛素（地特胰岛素一天一次）或餐时胰岛素（门冬胰岛素一天三次）比加用预混胰岛素（门冬胰岛素30一天两次）的血糖控制情况更好，但大多数患者最终都需要接受更复杂的胰岛素治疗方案。

基础胰岛素的优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好。临床试验显示，同每日多次注射的速效、预混和中性精蛋白胰岛素相比，地特和甘精胰岛素发生低血糖的风险较小。而系统性评价显示，同基础胰岛素类似物相比，预混胰岛素类似物并不会带来更多的夜间低血糖和严重低血糖。最近的头对头试验显示，甘精胰岛素的降糖效果及低血糖风险与地特胰岛素相似。

就减少低血糖风险和体重而言，基础胰岛素优于预混和餐时胰岛素。然而，越来越多的证据显示，控制好餐后血糖对血糖达标同样重要。因此我们建议，对某些患者而言，餐时和预混胰岛素的降糖益处要大于潜在的低血糖风险，它们可以被作为起始胰岛素治疗的备选方案，不过，要因人而宜。

小结：降糖效果和ADA/EASD方案的重新评估

● 在短期内（<1年），二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类（可能也包括基于格列奈类、肠促胰岛素的治疗）单药治疗时降糖作用类似，因此降糖效力并不作为药物选择时的考虑因素。这些药物所存在着其他优缺点（如低血糖风险、体重增加）才是更加需要重视的问题，医生应谨慎考虑其适应症范围（见表1）

● 医生应更多地考虑血糖长期达标的问题，包括给予个体化治疗和联用降糖作用更持久的药物。

● 作为《共识》推荐的一线药物，二甲双胍和磺脲类药物物美价廉且能够改善短期的血糖控制，但磺脲类药物容易出现继发性失效，不宜作为长期用药。

● 目前，尚无证据显示哪种方案为胰岛素起始治疗的最佳方案，但不应仅限于选择基础胰岛素治疗。

心血管益处与风险

糖尿病是心血管疾病的重要风险因素，而心血管病变是糖尿病患者致残、致死的主要原因。积极

控制糖尿病患者的血糖并使之接近或到达正常水平，可以有效降低患者心血管终点事件的发生。《共识》指出，还没有支持某一种降糖药（或多药联用）的并发症益处优于其他药物的充足证据。目前，仅有少数前瞻性研究评估了部分降糖药长期使用对心血管终点事件的影响，而某些降糖药或多药联用的心血管益处问题仍存在争议。

表1 目前2型糖尿病降糖药物的主要优缺点

二甲双胍

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，接受二甲双胍强化治疗的肥胖患者微血管、大血管病变发生风险显著低于单纯接受饮食干预、磺脲类药物及胰岛素治疗的患者；同常规治疗相比，二甲双胍可以降低糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死和大血管事件。与磺脲类药物和胰岛素相比，二甲双胍可以明显降低全因死亡。十年后续随访显示，二甲双胍可以明显减少心肌梗死、死亡和与糖尿病相关终点事件。观察性研究显示，二甲双胍比磺脲类药物更能降低全因死亡率和心血管死亡率。

有证据显示早期给予二甲双胍单药治疗具有显著的心血管益处。UKPDS显示，任何一种降糖药物都具有大血管益处，但其样本量按当前标准来说相对较小。正如《共识》所说，这些发现都有待进一步确定。

磺脲类药物

目前，尚无证据显示磺脲类药物可以改善大血管终点事件。1970年，大学组糖尿病计划（UGDP）研究显示，甲苯磺丁脲可以增加患者心血管疾病的发生风险 。UKPDS试验显示，同单纯的饮食干预相比，接受磺脲类药物或者胰岛素强化治疗超过11年的患者微血管病变（主要是视网膜病变）发生风险显著降低，但是，死亡率和大血管病变没有显著差异。十年后续随访结果显示，接受磺脲类药物或者胰岛素强化治疗的患者心肌梗死和死亡发生率明显低于接受常规治疗的患者，不过，并没有证据显示磺脲类药物和胰岛素哪个更具优势。

近来，ADVANCE试验显示，用格列齐特缓释片严格控制2型糖尿病患者的血糖可降低微血管/大血管复合终点风险（主要是肾病），但不能单独显著减少大血管事件的发生。

临床试验显示，服用磺脲类药物的患者全因死亡率和心血管死亡率明显高于口服二甲双胍的患者。磺脲类药物还导致接受冠状动脉血管成形术患者的住院死亡率增加。

二甲双胍+磺脲类

磺脲类药物是《共识》推荐的用于二甲双胍单药控制不佳后应常规加用的唯一口服降糖药。目前，二甲双胍与磺脲类药物仍是临床最常用的联合治疗方案，但是，这种联合是否可以减少糖尿病并发症的发生风险尤其是对心血管的安全性尚无证据。而UKPDS显示，二甲双胍联用磺脲类药物可以显著增加糖尿病相关性死亡和全因死亡率，不过，这一结论缺乏流行病学的支持。

目前，二甲双胍联合磺脲类药物对心血管病变的影响并不一致。一些研究显示二者联合会增加患者的心血管死亡率和全因死亡率；而另一些研究结果却截然相反。当然，我们不可否认观察性研究结果中可能存在偏倚。然而一项荟萃分析显示，同单用二甲双胍或磺脲类药物以及单纯饮食治疗相比，二甲双胍联合磺脲类药物导致患者心血管病变的住院率和死亡率增加。

胰岛素

临床试验显示，胰岛素强化治疗不仅可以减少1型和2型糖尿病患者微血管病变的发生，还可以减少1型糖尿病大血管病变的发生。目前尚无证据显示可以减少2型糖尿病患者大血管病变的发生风险。

UKPDS研究显示，胰岛素不能改善患者大血管病变的终点事件。观察性研究显示，胰岛素强化治疗可以增加或减少心血管病变的发生风险。

急性心肌梗死时对2型糖尿病胰岛素－葡萄糖输注（DIGAMI）研究显示，与常规的治疗相比，胰岛素输注可以使患者死亡率降低28%。不过，DIGAMI-2结果却显示接受胰岛素输注的患者与常规治疗患者的死亡率没有显著差异，且非致死性心肌梗死的复发率或卒中的发病率有所增加。DIGAMI-2研究的后续分析显示，出院时，接受胰岛素治疗的患者非致死性心肌梗死和卒中的发生风险显著增加（相比于未用胰岛素患者），而磺脲类组该风险无变化，二甲双胍组该风险降低。2型糖尿病患者急性心肌梗死后高血糖及其对心血管预后的作用研究(HEART2D) 显示，糖尿病患者发生急性心肌梗死后，餐时和基础胰岛素治疗的心血管益处无显著差异。

噻唑烷二酮类

临床试验显示，噻唑烷二酮类药物可以改善心血管疾病的终点事件。众所周知，吡格列酮可以降低患者心血管疾病的发生风险。吡格列酮在大血管事件中作用的前瞻性临床试验（PROACTIVE）结果显示，吡格列酮除了可以减少全因死亡、非致命性心肌梗死及卒中等主要终点事件，还可以减少死亡、心肌梗死等二级终点事件。亚组分析显示，吡格列酮可以显著降低心肌梗死的复发率和卒中的患病率。荟萃分析显示，吡格列酮可以降低全因死亡率以及死亡、心肌梗死或卒中发生风险。英国的回顾性队列研究显示，与二甲双胍相比，吡格列酮更能降低全因死亡率；与罗格列酮相比，吡格列酮更能预测患者的预后。

《共识》指出，已发表的荟萃分析数据提示，罗格列酮可以增加患者心肌梗死的发生风险，建议避免使用。不过，这一结论并没有得到其他荟萃分析的支持。近来，糖尿病患者使用罗格列酮的心脏预后和血糖调节评估研究（RECORD）研究显示，不能确定罗格列酮对心梗有不利影响，但不会增加患者心血管发病和死亡风险。不过，一项大型观测性研究却得出了相反的结果。因此，罗格列酮在心血管方面的影响还有待进一步证实。

肠促胰岛素疗法

临床试验显示，糖尿病或非糖尿病患者接受GLP-1输注可以改善其心血管终点事件。动物实验结果显示，GLP-1受体激动剂可以减少心肌梗死后的梗死面积，延长动物生存时间。

小结：心血管的利弊关系和ADA/EASD方案的重新评估

● 2型糖尿病是大血管病变的危险因素，目前尚无证据显示降低血糖可以改善大血管终点事件，为此，我们更多考虑个体化降糖治疗带给大血管事件的利与弊。目前，有较好的证据支持二甲双胍（作为起始治疗）的一级预防益处和吡格列酮的二级预防益处。

● 目前缺乏二甲双胍和磺脲类联用的相关终点数据，还有待进一步证实

其他重要的病理生理和临床效果

《共识》认为药物对血糖以外的心血管风险因素的影响也很重要。不过，目前上述降糖药相关的明确证据均很有限。我们今后应密切关注这些降糖药对2型糖尿病病理生理异常及对心血管疾病的影响。

保护β细胞功能

随着2型糖尿病病程进展，胰岛β细胞功能逐渐衰竭。临床试验显示，磺脲类药物和二甲双胍治疗均伴随胰岛β细胞功能下降，尤其是磺脲类药物与β细胞功能迅速下降和继发性失效相关。

越来越多的证据显示，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物可能有助于维持胰岛β细胞的数量和功能。除此之外，噻唑烷二酮类药物还可持久有效地控制血糖，逆转糖尿病前期；而且，同二甲双胍和格列本脲相比，罗格列酮组5年累计单药治疗失败率最低。

格列齐特缓释片和胰岛素作为新发2型糖尿病起始治疗的比较研究显示，短期胰岛素强化治疗比口服降糖药(二甲双胍、格列齐特)更能恢复和维持胰岛β细胞的功能。

艾塞那肽临床试验的开放标签延伸期研究显示，患者接受艾塞那肽治疗超过3年，短期内A1C水平显著下降；与甘精胰岛素治疗组相比，艾塞那肽治疗组患者的胰岛β细胞功能得到了部分恢复。短期的临床试验研究显示，利拉鲁肽和DPP-4抑制剂同样可以改善胰岛β细胞功能。

糖尿病大血管合并症主要是动脉粥样硬化，它也是一种炎症性疾病。血脂异常、亚临床炎症、高血压和肥胖均能促进2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的发生发展。这些降糖药可以通过不同的形式改善这些风险因素，发挥抗动脉粥样硬化的作用（见表1）。临床试验显示，二甲双胍可以改善血脂、降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平及增加高密度脂蛋白胆固醇水平；噻唑烷二酮类可以改善血脂异常，吡格列酮改善血脂的作用优于二甲双胍、罗格列酮和磺脲类药物。系统性回顾显示，二甲双胍、噻唑烷二酮类和磺脲类药物降糖作用类似，二甲双胍可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平，噻唑烷二酮类药物可以改善高密度脂蛋白胆固醇水平，二甲双胍和噻唑烷二酮类合用可以改善患者血压水平。动脉粥样硬化研究显示，同格列美脲相比，吡格列酮可以明显降低颈动脉内膜中层厚度，预防冠状动脉硬化的发生。胰岛素本身具有抗炎作用，可以对抗动脉粥样硬化、保护心脏，不过，这一作用仍存在争议。此外，胰岛素还可以降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。

临床试验显示，艾塞那肽和利拉鲁肽除了可以降糖，还可以降低血压和减轻体重。接受艾塞那肽治疗的患者短期内血脂不会发生任何改变，但是，三年后，将会得到明显改善。DPP－4抑制剂可能会影响餐后血脂。

对体重的影响

在2型糖尿病的管理过程中，应密切关注患者的体重。胰岛素和磺脲类药物作为糖尿病治疗的重要手段，在治疗过程中往往会引起体重增加。在UKPDS中，与单纯饮食干预相比，接受胰岛素、氯磺丙脲和格列本脲治疗的患者体重分别增加4.0、2.6和1.7kg，接受胰岛素治疗超过十年的患者平均体重增加了6.5kg。同基础胰岛素相比，餐时胰岛素导致体重增加的幅度更大。越来越多的证据显示，地特胰岛素引起体重增加的幅度明显低于NPH和甘精胰岛素等其他胰岛素类似物。

临床试验显示，如果吡格列酮、罗格列酮使用不当也会导致体重增加。PROactive试验显示，服用吡格列酮超过三年的患者体重增加3.6 kg；ADOPT试验显示，服用罗格列酮超过五年的患者体重增加4.8 kg。噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗，体重增加似乎与A1C改善相关。

临床试验显示，艾塞那肽、利拉鲁肽或二甲双胍单一治疗时可以使患者体重减轻，与磺脲类、噻唑烷二酮类药物和/或胰岛素联用可以限制这类药物引起的体重增加。DPP-4抑制剂单用不影响体重。

药物不良反应

液体潴留和充血性心力衰竭

美国伯灵顿Lahey医院Lago等人进行的系统评价和荟萃分析显示，噻唑烷二酮类药物可以导致液体潴留和充血性心力衰竭发生风险增加，但并不涉及心血管死亡率。PROactive研究显示，与安慰剂组相比，服用吡格列酮的患者心力衰竭患病率增加，死亡率无显著差异。在严重心力衰竭的患者中，口服吡格列酮的患者终点事件及全因死亡率显著低于口服安慰剂的患者。对照研究的荟萃分析显示，二甲双胍不会增加糖尿病患者心力衰竭的发生风险，不过，这一结论还有待进一步证实。

骨折

临床试验显示，吡格列酮和罗格列酮会导致患者骨折发生风险增加。发生率为2～3例/100患者-年，骨折大多发生在远端长骨。对绝经后女性患者使用该类药物时需特别考虑骨折风险。

胃肠道副作用

临床试验显示，如果二甲双胍和艾塞那肽使用不当会导致胃肠道不良反应。

急性胰腺炎

有较弱的证据显示，接受肠促胰岛素类药物艾塞那肽、西格列汀治疗的患者急性出血性或坏死性胰腺炎发生风险增加。最近，美国一家大型医疗保险数据库的数据表明，艾塞那肽和西格列汀使用者每年急性胰腺炎的发生率分别为0.13%和0.12%。

癌症

临床研究显示，二甲双胍可能会降低癌症风险，而其他降糖药可能会增加癌症风险，但均需进一步的研究评估。

低血糖

临床试验显示，强化降糖治疗尤其是胰岛素和磺脲类药物可导致患者低血糖发生风险增加。目前，大多数指南将HbA1c的控制标准定为＜7.0%或＜6.5%，但是，并没有给出个体化的治疗方案。ACCORD研究显示，同常规治疗相比，强化降糖治疗导致患者全因死亡率和心血管死亡率升高。接受常规和强化治疗3.5年的患者，HbA1c值分别为6.4%和7.5%，严重低血糖的发生率分别为10.5%和3.5%。目前，虽然尚无证据显示患者死亡率上升的原因，但大多倾向于低血糖。近来，英国全科医学研究数据库公布的结果令人震惊。在4.8万2型糖尿病患者中，A1C控制最低（平均6.4%）组患者死亡率和主要心血管事件发生风险反而升高。接受胰岛素治疗的患者死亡率明显高于未接受胰岛素治疗的患者。目前尚无证据证明是否为胰岛素强化治疗本身增加了患者的死亡风险，还有待进一步研究。鉴于此，糖尿病指南需根据具体情况进一步修订A1C的控制标准，特别是对糖尿病病程长或者已确诊心血管疾病的患者。

小结：其他病理生理机制和临床作用以及ADA/EASD方案的重新评估

● 尽管缺乏一级终点数据，医生应充分考虑降糖药对患者心血管风险因素/标志物的作用，并监测动脉粥样硬化进程。

● 胰岛β细胞功能的逐渐衰竭是限制长期血糖控制的关键因素，应更多考虑使用可保护胰岛β细胞功能的药物（最好选择临床证据显示可长期控制血糖的药物）

● 鉴于不同降糖药的效益与安全性关系复杂，以及2型糖尿病人群的病理生理复杂性和异质性，需采用个体化治疗方案

Nathan等人以ADA/ EASD名义制定的糖尿病治疗方案引起了人们对2型糖尿病最佳治疗方案的争论。本文并不是想给出一个明确的治疗策略，而是为了指出该共识存在的重大缺陷，并建议对其予以重新评估。事实上，Nathan等人推荐的两级治疗方案主要来自于他们对2型糖尿病病理生理机制及对个体化治疗的理解，并没有建立在当前指南制定所依据的循证医学证据基础之上。

所以，在我看来，《共识》的推荐并没有充分考虑到治疗的利弊关系（特别是对临床主要终点事件，如大血管事件的影响）以及对降糖药进行分类的意图。Nathan等人主张当二甲双胍作为起始治疗不能实现患者血糖达标时采用磺脲类药物，并没有给医生和患者提供恰当的个体化治疗选择去达到血糖长期控制和减少糖尿病并发症发生风险。