阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价

李云静

乙型肝炎肝硬化患者失代偿期并发症多，病死率高，有报道5 年生存率仅14%，有病毒活跃复制的患者病死率更高［1］。拉米夫定(LAM)是脱氧核苷类抗病毒药物的代表，能有效改善患者的肝功能及预后，但长期使用存在病毒变异与耐药、停药后病情反复等问题。近年来，我院采用阿德福韦酯(ADV)联合LAM 对乙肝肝硬化失代偿期患者进行了随访治疗，效果较为理想，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 资料来自我科2010 年1 月-2012年12 月年收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者214 例。男140 例，女74 例，年龄23 ～75 岁，平均(49.7 ±4.9)岁。均表现为不同程度的乏力、纳差、恶心、腹胀、双下肢浮肿、腹部膨隆等，腹部B超显示腹腔积液、肝脾肿大、肝硬化。病例均符合《慢性乙肝防治指南》中华医学会2010 版的失代偿乙型肝炎肝硬化的诊断标准［2］，且①HbsAg 阳性、HbeAg 阳性或阴性;②肝脏Child-Pugh 评分≥7 分;③血清HBV-DNA 定量≥100 copies/mL;④依从性良好。排除标准:①合并其他类型的肝炎病毒感染或(和)HIV 感染;②糖尿病、肾功能不全者、胆汁淤积和酒精性肝硬化等肝病;③凝血酶原时间活动度(PTA)≤20%或TBIL≥171 μmoL/L;④6 个月内使用过病毒药物。214 例患者随机分为A、B、C 组，三组例数分别为70、72、72 例，各组患者年龄、病情、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 三组患者均接受谷胱甘肽、胸腺肽、促肝细胞生长素、人血白蛋白等常规保肝、免疫调节、抗纤维化及利尿等对症治疗。A 组在此基础上口服ADV(购自葛兰素史克公司)10 mg/d+LAM (购自葛兰素史克公司);B 组常规治疗基础上口服ADV 10 mg/d;C 组为对照组。48 周后观察并对比治疗效果。

1.3 检测方法 血清乙型肝炎标志物检测应用美国雅培化学发光法;HBV DNA 检测采用核酸扩增荧光法，检测仪为ABI7300，检测值下限为100 copies/mL。肝纤维化标志物检测的试剂盒均购自中山大学达安基因股份有限公司;生化指标采用西门子公司AU5400 全自动生化分析仪及配套试剂。以上操作均由专人严格按说明书操作。

表1 三组患者一般资料比较

1.4 观察指标 ①肝功能指标:观察丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)及肝脏Childpugh 评分变化情况。②血清学指标:血清HBV DNA 阴转率、HbeAg 阴转率和HbeAg/抗-HbeAb血清转换率。③肝纤维化指标:层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)。④药物安全性指标:治疗期间肾功能损害及不能耐受的药物相关不良反应发生情况。

1.5 统计方法 所有数据经SPSS 17.0 软件进行统计学处理。定量资料用±s 表示，组间两样本均数比较采用t 检验，多样本均数的比较采用方差分析，构成比的比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 214 例接受研究的患者，在48 周的随访中，联合用药组有2 例死亡，单药组有4 例，而对照组有8 例。三组入选的失代偿性乙肝肝硬化患者在药物治疗前的基本情况差异均无统计学意义(P 均＞0.05)，具有可比性(见表2)。A 组与B 组入选的失代偿性乙型肝炎肝硬化患者在药物治疗后各个检测参数均获得了一定程度的好转(本统计结果不包括死亡病例)。

表2 三组患者治疗前基线情况比较

2.2 抗病毒疗效比较 68 例联合用药组患者抗病毒治疗48 周后有76.5% 血清HBV 阴转，而ADV 组HBV DNA 阴转率为52.9%，对照组HBV DNA 阴转率为9.4%;治疗48 周时联合用药组患者HBeAg 血清转换率为23.5%，ADV 组为17.6%，对照组为6.3%;发生HBeAg/抗-HbeAb血清学转换率联合用药组为17.6%，ADV 组为11.8%，对照组为3.1%。联合用药组与ADV 组及对照组比较，差异有统计学意义(P 均＜0.05)，ADV 组与对照组比较差异有统计学意义(P 均＜0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗48 周后各项肝功能指标的变化

2.3 肝功能、肝纤维化指标、CTP 评分等比较联合用药组和ADV 组各项生化指标、血清白蛋白、CTP 评分、肝纤维化指标较治疗前均有所改善(P 均＜0.05);联合用药组与ADV 组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05);两治疗组与对照组比较，差异均有统计学意义(P 均＜0.05)，治疗组疗效优于对照组;各组的肌酐水平与治疗前比较差异无统计学意义，见表4。

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者出现HBV DNA 阳性时，无论ALT 正常或升高均提倡抗病毒治疗(关键治疗)，目标是通过抑制病毒复制、改善肝功能以延缓或减少肝移植的需求。现时抗病毒药物主要为干扰素和核苷(酸)类似物，干扰素不适于失代偿期肝硬化患者。目前已应用于临床的抗HBV 核苷(酸)类似物药物有5 种，在选择抗HBV 药物时，应当考虑循证医学、经济因素、药物成本、安全性等因素。LAM 不良反应发生率低，安全性类似安慰剂，随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4 年分别为14%、38%、49%和66%)［3-5］，主要是易发生YMDD 变异株。耐药不但会抵消之前的临床获益，还会导致疾病进一步进展。肝硬化患者如果发生耐药，可能增加肝功能失代偿甚至死亡的机会，也会增加后续治疗难度及HCC 发生，从而限制其长期应用。ADV 对病毒的YMDD 变异株具有较强的抑制作用，因此也适用于对LAM 耐药或不敏感的患者［6-9］。治疗HBeAg 阳性者1、2、3 年的耐药率分别为0、1.6%和3.1%［10］，使用大剂量时有一定的肾毒性，主要表现为血清肌酐升高和血磷下降，但10 mg/d 的剂量对肾功能影响较小，虽然发生耐药的情况不多，但其对病毒复制过快的患者疗效较差，抗病毒的疗效不如拉米夫定［11］。

笔者应用ADV 和LAM 两种药物及ADV 单药对乙型肝炎肝硬化患者进行了48 周的抗病毒治疗，并进行了对比研究，患者肝功能状况均明显改善，而且血尿常规和肾功能比较提示无明显不良反应。联合用药对于LAM 耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA，促进ALT 复常，而且对ADV 的耐药发生率更低［12］。对于肝硬化患者单药序贯治疗可能增加耐药风险，联合治疗在提高疗效的同时，还可以降低耐药发生率，并可延缓疾病进展。长期的大量实验证明，ADV 联合LAM 治疗乙型肝炎可以有效抑制病毒颗粒的产生，加速病态乙型肝炎细胞向正常肝细胞的转换过程，患者发生耐药的比例也很低，肝功能得到很大改善，肝纤维化、肝硬化的速度减慢，有效降低了肝癌发生率及病死率，是肝硬化患者适宜的治疗［13］。联合治疗的良好安全性已得到中国《慢性乙肝防治指南》、美国肝病研究学会(AASLD)和APASL 指南肯定。本研究结果表明，在48 周的观察中，ADV+LAM 联合抗病毒治疗较ADV 单药治疗更能持续改善肝功能，提高生存率，改善患者的生活质量，值得推荐。

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