高容量血液滤过治疗热射病伴多器官功能障碍综合征的临床疗效分析

李 川 何群鹏 谢红浪 龚德华 徐 斌 许书添 侯金花 涂远茂 刘志红 季大玺

热射病是中暑最严重的临床类型，是指因高温引起体温调节中枢功能障碍出现高热、严重生理和生化异常，常合并出现多器官功能障碍，可累及中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、肾脏、血液系统及横纹肌等。流行病学资料显示，夏季热浪袭击期间，美国城市居民热射病发病率为176～265人/10万人，地处热带、亚热带的沙特阿拉伯，居民热射病发病率可高达250人/10万人；2003年欧洲热射病相关的高死亡率也反映出高温气候对公共健康的灾害性影响[1-3]。由于缺乏积极有效的应对措施，目前重症热射病死亡率仍然较高，约21%～67%，多死于由热射病导致的多器官功能障碍综合征(MODS)[4]。

对象和方法

研究对象2006年～2010年南京军区南京总医院全军肾脏病研究所收治7例热射病合并MODS患者，发病季节6～9月份，既往体健，无慢性病史。其中6例青年男性(23～29岁)，在越野或军训中发病，另一例44岁男性在户外工作时发病。患者入院时均符合我国《职业性中暑诊断标准》(GB11508-89)中有关热射病诊断标准[5]。

治疗方法

一般对症治疗 患者入院后均置于25℃左右空调环境中，在头、腋窝、腹股沟等大血管处放置冰袋，全身酒精擦浴等方法物理降温，但患者体温下降不明显，仍持续发热39.5℃～41℃，心率140～150次/min，予冬眠合剂降温和镇静治疗，同时大量补液，纠正酸中毒、电解质紊乱；保护重要脏器功能；抗感染、抗休克；防治并发症、对症处理等综合及支持治疗。其中病例3在发病28h后转至我院，病例6发病48h后才转至我院。

特殊治疗 所有患者均有MODS伴急性肾损伤(AKI)、严重电解质和内环境紊乱，入院后均采用Seldinger技术经中心静脉置管建立临时血管通路，行连续性静脉-静脉高容量血液滤过(CVVHVHF)，根据开始CVVHVHF治疗时间不同，分为早期治疗组(起病12h内开始CVVHVHF)和晚期治疗组(起病12h后开始CVVHVHF)。CVVHVHF血流量200～250 ml/min，采用枸橼酸置换液前稀释方式输入，置换量4 000 ml/h，联合小剂量低分子肝素抗凝，使用AV600滤器(聚砜膜，面积1.4m2)，治疗持续10～139h。

监测指标监测生命体征、氧饱和度、记录每小时尿量、定时复查动脉血气分析观察血乳酸等指标的变化，同时监测血常规、C反应蛋白、肝肾功能、凝血功能、肌酶及心肌酶谱等参数的变化。尿液检查包括：尿常规、尿沉渣红细胞计数、24h尿蛋白定量，AKI指标[尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)，肾损伤因子1(KIM-1)、白细胞介素18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等]。

结 果

一般情况7例患者入院时,Glasgow昏迷量表(GCS)评分3～7分，急性生理慢性健康状况Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分13～22分。体温≥40℃，心率>120次/min，呼吸>30次/min，血压波动于110～130/60～70 mmHg，皮肤干燥无汗。7例患者均无明显少尿，但血清肌酐(SCr)均升高，达到AKI 1期标准(表1)[6]；同时伴严重电解质紊乱和酸碱失衡，包括高钠、低钾、低磷血症和乳酸酸中毒和转氨酶、胆红素和磷酸肌酸激酶升高，凝血时间延长(图1)。所有患者均有肉眼血尿或镜下血尿，5例蛋白尿(表2)；2例尿液呈浓茶色，血液和尿液肌红蛋白水平明显升高；病例3起病28h后转入我院已合并弥漫性血管内凝血(DIC)。

病情变化及转归7例患者入院后予冰袋物理降温及高容量血液滤过(HVHF)置换液降温，病例4、5同时接受了冬眠合剂等药物治疗，呼吸及心率逐渐减慢，呼吸12～20次/min，心率80～100次/min，血压控制正常。

早期CVVHVHF治疗组5例患者，3例痊愈，1例病情好转后因合并精神症状转院治疗，另1例行CVVHVHF治疗24h后因家属放弃治疗出院；晚期CVVHVHF治疗组2例(病例3、6),病例3恢复缓慢，治疗28d后才痊愈出院，病例6治疗无效死亡。

表1 入院时7例患者血生化和动脉血气参数

表2 7例患者血清白蛋白及尿蛋白定量的变化

图1 7例患者ALT、AST、LDH、CK及血、尿肌红蛋白变化趋势

病例1、2虽在发病6h内行CVVHVHF治疗，但在入院后48h内，仍观察到胆红素、肝酶、血尿肌红蛋白和尿液AKI指标均逐渐升高(表3)，48h后逐步下降，72h后停止CVVH治疗，期间经过顺利，未发生与CVVH治疗相关的并发症和不良反应。这两例患者尿NAG和RBP入院时升高最为显著，随后明显下降，而NGAL、KIM-1和IL-18在入院后1～2d仍呈上升趋势，3d后才逐渐下降，出院时均恢复正常。病例1在12d后出院，尿蛋白转阴，肾功能正常，1周后门诊复查肝酶、胆红素均降至正常。病例2合并骨折，入院后大量蛋白尿(7.09g/24h)，谷丙转氨酶(ALT)高达2 085 U/L，谷草转氨酶(AST)高达2 148 U/L，间接胆红素高达39.5 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)高达2 600 U/L，肌酸激酶(CK)高达16 175 U/L，16d后转至骨科行手术治疗，复查尿蛋白阴性，肾功能正常，ALT 280 U/L，AST 663 U/L，间接胆红素12.9 μmol/L，LDH 449 U/L，CK 12 180 U/L。

表3 两例伴横纹肌溶解患者尿液急性肾损伤指标的变化

病例3发病28h后转入我院处于持续昏迷状态,合并DIC、上消化道出血，转氨酶和总胆红素进行性升高，ALT高达3 200 U/L，AST高达1 707 U/L，总胆红素高达191 μmol/L，予血浆透析治疗1次后胆红素下降；CVVHVHF持续139h后方才苏醒，鱼精蛋白副凝固实验转阴性，DIC纠正，出院时总胆红素15 μmol/L，ALT 295 U/L，AST 349 U/L，肾功能正常。

病例4意识不清2h后入院，入院时言语不清、呼之不应、能自主睁眼，有肝功能及肾脏损害，入院后予CVVHVHF治疗72h后患者意识逐渐恢复，体温正常，肝酶下降，但入院后第6天出现躁狂、被害妄想症，头颅MRI平扫及增强未见明显异常，转外院进一步诊治神经系统问题。

病例5发病2h后入院，入院时浅昏迷状态合并高热、AKI、肝功能损害及肺部感染，发病11h后开始CVVHVHF治疗，但其后因家属拒绝行血液净化治疗，予降温、抗感染、镇静、补液等对症支持治疗，入院第4天因多器官功能衰竭抢救无效死亡。

病例6发病后予补液、降温、降颅压及亚冬眠等治疗48h无效转入我院，入院时仍为昏睡状态、高热，予高压氧、物理降温、控制感染、降颅压、抑酸护胃等治疗无效，病情进一步加重出现肝、肾、呼吸、循环衰竭及DIC，于发病第5天开始行HVHF治疗，治疗10h后抢救无效死亡。

病例7发病12h后送至我院，有昏迷、高热、肝肾功能不全，立即行HVHF治疗同时护胃、保肝、抗感染等治疗，患者体温控制在36.5℃～37.8℃之间，治疗12h神志逐渐恢复正常，治疗72h病情稳定停止HVHF治疗，共治疗15d患者各项指标恢复正常出院。

讨 论

热射病的临床特点及发病机制热射病发生在高温和高湿环境中,以体温调节中枢障碍、汗腺功能衰竭和水电解质丢失为特征，患者可并发低血压、休克、横纹肌溶解、AKI、急性肝衰竭、心律失常、心力衰竭、脑水肿及DIC等并发症,甚至多器官衰竭,重症患者可于发病后24h左右死亡[7]。

热射病时体温过高可损伤细胞或细胞内结构，缺氧又使毛细血管通透性明显增高,患者多伴有器官水肿，且以脑水肿最为突出[8]，需要给予新鲜血浆、白蛋白、利尿剂辅助脱水治疗；同时高热缺氧损害心肌,使醛固酮和抗利尿激素过度分泌,导致细胞外液及血容量增加,加重心脏负荷，引发心力衰竭、肺水肿。因此在热射病治疗中，器官功能支持十分重要，如控制脑水肿、降低颅内压、避免抽搐；维持呼吸道通畅,防止误吸,治疗肺部感染和ARDS；纠正心律失常和休克，监测中心静脉压(CVP)指导补液,避免心力衰竭等。但治疗过程中难免存在诸多矛盾之处，如患者丢失大量体液和乳酸酸中毒，需要大量补液、扩容；发生横纹肌溶解时，为避免AKI，也需要充分补液和碱化尿液,扩充血容量，增加尿量，防止肌红蛋白阻塞肾小管；大量输液不可避免加重器官水肿，同时大量输液也会引发新的电解质紊乱，本组7例患者入院时均有高钠、低钾和低磷血症，可能与大量输液有关。

HVHF治疗时机及指征本组7例患者均为中青年男性，入院时存在多器官功能障碍，包括中枢神经系统功能损害、AKI、急性肝损伤、乳酸酸中毒、凝血功能异常和严重电解质紊乱，及横纹肌溶解和心肌损伤，病例3和病例6合并DIC。这些患者开始HVHF治疗的时机不同，其预后也截然不同，早期治疗组预后较好，如病例1、2经过早期CVVHVHF治疗干预病情恢复快获得了较好的疗效。晚期治疗组恢复较慢、预后较差，如病例3在发病28h后辗转来院，当时已合并严重消化道出血、DIC和肝功能衰竭，之后持续昏迷7d，HVHF治疗6d(持续139h),间歇性HVHF治疗9d，28d后才痊愈出院。病例6开始HVHF治疗较晚(发病5d后)因抢救无效死亡。本组患者救治的经过提示，早期积极干预，特别是重症患者早期行血液净化治疗，可中断热射病发病机制的恶性循环，避免发生严重合并症，改善预后。

HVHF在热射病伴MODS救治中的作用我们体会，早期应用连续性血液净化在热射病合并MODS的治疗中具有许多传统疗法无法比拟的优势，如物理降温、减轻中枢神经系统损伤；清除炎症介质和氮质代谢产物、维持内环境稳定；改善肝功能；改善内皮细胞功能，避免DIC发生；精确超滤，控制容量状态，避免在大量输液时发生肺水肿和脑水肿等。

控制体温、减轻中枢神经系统损伤 本组患者入院前未行HVHF前,尽管已使用冰袋物理降温、乙醇擦浴、冬眠合剂等措施,但体温控制不佳,波动于39.5℃～41℃。入院后行HVHF治疗,治疗2h后肛温下降至38℃以下,此后未再用其他降温措施,仅仅依靠HVHF置换液降温,肛温控制在36.3℃ ～37.8℃。HVHF能有效地降低体温,主要是通过大量置换液与人体血液进行交换,降低机体的体温,尤其是脑部温度。在HVHF治疗过程中,除增加置换液量及速度外,还可通过调控置换液的温度,如预先放入冰箱内降温等措施,以便尽快进一步降温。因此，HVHF在控制体温上有独特优势,为中枢神经系统功能恢复奠定了坚实的基础。

清除代谢产物、维持内环境稳定 热射病患者由于高热对全身细胞的毒性作用,会产生大量的代谢产物,CVVH能够大量清除机体产生的代谢产物,从而改善患者的预后。本组例1和例2患者起病后即有横纹肌溶解，表现为血和尿肌红蛋白显著升高，肝酶和肌酶也显著升高，在接受CVVHVHF治疗后血、尿肌红蛋白水平仍逐渐升高，直至第4天后才缓慢下降，肌酶变化也呈相似变化趋势。热射病时因为高热、剧烈运动导致肌肉缺氧或相对供氧不足，肌细胞表面钠钾泵衰竭，造成细胞内外电解质紊乱，引起横纹肌溶解并产生大量肌红蛋白。肌红蛋白除了在酸性环境下形成管型堵塞肾小管外，其中的亚铁血红素可诱发氧自由基，引起肾小管上皮氧化损伤，特别是在血容量相对不足和肾小管重吸收增加的情况下，大量沉积于肾小管造成肾脏损害。此外亚铁血红蛋白还能加重肝功能障碍，使血氨、胆红素急剧升高，加速MODS的发生发展[9]。我们既往的研究发现，CVVHVHF可清除肌红蛋白，在地震所致挤压综合征的治疗中发挥了重要作用[10]。本研究中2例血和尿肌红蛋白明显升高的患者采用了CVVHVHF治疗，每日置换液量达96L，起到了清除肌红蛋白和氮质代谢产物的作用，减缓及阻断了疾病的发展恶化。

改善肝功能、纠正DIC 7例患者入院后ALT、AST、总胆红素进一步升高,其中例3患者ALT最高达3 200 U/L,AST最高达1 707 U/L，总胆红素最高达191 μmol/L。此时及时采用HVHF使患者总胆红素明显下降,避免胆红素对神经系统继发性损伤。早期HVHF治疗的患者ALT、AST、总胆红素逐渐下降。HVHF能够改善患者的急性肝功能衰竭,可能与控制患者体温、清除炎症介质及代谢产物,避免高温、热射病产生的大量炎症介质及代谢产物导致进一步的肝脏损伤,从而改善患者的急性肝功能衰竭[11]。

热射病时大量丢失体液使血液浓缩、血液黏滞度升高，同时高热损伤血管内皮，激活内源性凝血途径，是并发DIC的基础和主要原因，热射病并发DIC时死亡率>85%[12]，因此早期积极中断内皮细胞损伤对改善预后至关重要。CVVHVHF通过输入大量的置换液，可改善血液黏度，同时CVVHVHF可清除血液中导致内皮细胞损伤的成分，改善内皮细胞功能，循环中E选择素和血栓调节蛋白(TM)水平显著下降，患者血清导致的内皮细胞通透性和钙离子浓度异常逐渐被纠正[13]。因此推测内皮细胞保护也是CVVHVHF治疗热射病的疗效机制之一。

清除炎症介质、重建免疫内稳态 研究表明，热射病时血清IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子α(TNF-α) 水平显著升高,可有全身炎症反应综合征(SIRS)表现，导致体温升高，心率和呼吸增快[8]。循环炎症因子水平与热射病的严重程度和预后直接相关[14]。CVVHVHF通过弥散、滤过和吸附作用，清除大量促炎和抗炎介质及血管活性物质,从而改善患者的预后[15]。

小结：本组热射病合并MODS患者的救治过程中，早期阻断高热引起的恶性循环，及时纠正水电解质紊乱，积极进行脏器功能支持，尤其是维持呼吸、循环功能稳定至关重要。对于有多器官功能受损的热射病患者尤其是发生横纹肌溶解者，早期CVVHVHF治疗不仅能控制体温，清除代谢产物和炎性介质，保护内皮细胞功能，维持机体内稳态，还能清除肌红蛋白，加速患者的康复。

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