依帕司他对高血压早期肾损害的影响

陈 萍

高血压病的肾脏损害主要表现在肾血管硬化，在肾脏，氧化应激增加、炎症反应均可以激活醛糖还原酶(Aldose Reductase，AR)，最终导致肾小球硬化及间质纤维化。依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原特异性抑制剂，通过阻断多元醇通路而发挥作用，由于高血压肾损害是一种炎症反应，又是一种氧化应激状态，因此，依帕司他可能对高血压肾脏损害具有一定的保护作用。微量白蛋白尿是反映高血压早期肾损害的指标［1］。基于以上理论依据，笔者观察了依帕司他对高血压早期肾损害的影响，现报道如下。

1.材料与方法

1.1 材料 选择2010年1月至2012年2月我院门诊或住院的原发性高血压并 MA(30～300mg/d)患者72例，男性40例，女性32例，平均年龄55.6±12.4岁。高血压诊断符合1999年WHO/lsH诊断标准。全部患者入选前血压控制正常已4周，排除继发性高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、泌尿系统疾病、脑卒中、恶性肿瘤、严重肝功能不全、近期使用过肾毒性药物史、应用抗炎药物及免疫抑制剂者。将所有患者随机分为对照组38例和治疗组34例。对照组男性18例，女性20例，平均年龄66.0±5.3岁，体质量指数25.8±2.9kg/m2;治疗组男性18例，女性16例，平均年龄63.3±4.3岁，体质量指数26.1±3.1kg/m2。两组年龄、性别、病史、血压、基础使用药物(包含RAS抑制剂、他汀类药物)等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 将患者随机分为两组，对照组38例，治疗组34例，增加依帕司他150mg/d治疗6个月。观察指标及测定方法:两组分别于治疗前后测24小时尿白蛋白(MA)，采用免疫透射比浊法测定高敏C－反应蛋白(hsCRP)，采用放射免疫法检测白介素6(IL-6)。常规生化测定检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)和尿肌酐(U-Cr)，Ccr通过血、尿肌酐浓度和24小时尿量计算:Ccr(ml/min)=［U－Cr(μmo l/L)×24h尿量(L)/Cr(μmol/L)］×1000/(24×60)。整个治疗期间记录患者不良反应。

1.3 统计学方法 采用SPSS11.0软件进行数据分析。计量资料采用±s表示，组内比较分别用配对t检验，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 观察指标变化情况 治疗组治疗后Cr、hs-CRP、IL-6、MA均降低，Ccr升高，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗组 Cr、hsCRP、IL-6、MA 与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1及表2。

表1 两组治疗前后的血压、BM I和尿蛋白的变化

表2 两组治疗前后的肾功能和炎症因子的变化

2.2 不良事件 两组均未发生明显的不良反应，没有患者因不良事件退出研究。治疗组仅2例出现轻度恶心、呕吐，予对症治疗后症状消失，未见转氨酶明显升高、皮疹病例。药物的副作用以胃肠道反应居多，但较轻微，大多能自行缓解。治疗前后血压、心率、肝功能及血常规等安全性指标的变化均差异无显著性。

3.讨论

高血压病的肾脏损害主要表现在肾血管硬化，在肾脏，氧化应激增加、炎症反应均可以激活醛糖还原酶(AR)，引起成纤维细胞和肾小球系膜细胞的增殖、肾小管上皮细胞转分化和细胞外基质沉积，最终导致肾小球硬化及间质纤维化，而后者正是高血压引起肾脏损害的重要病理基础。醛糖还原酶属于氧化应激敏感性酶，在体内以单体形式广泛分布于神经、肾脏、心脏和血管壁等组织，依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂，通过阻断多元醇通路而发挥作用。糖尿病并发症是醛糖还原酶抑制剂研究开发的首个适应症，近年研究发现，在高渗、缺血、促生长因子、氧化应激、肿瘤细胞增殖等非糖尿病状态下AR活性均可以增强，活化的AR促进炎症反应，引起靶器官损害。由于高血压肾损害是一种炎症反应，又是一种氧化应激状态，因此，依帕司他可能对高血压肾脏损害具有一定的保护作用。

本研究发现高血压肾病患者尿蛋白水平与血浆 hsCRP、IL-6均增高，而给予依帕司他治疗6月后，治疗组的 MA、hsCRP、IL-6均较对照组显著降低，并且在尿蛋白减少的同时，血浆hs CRP、IL-6的水平也下降，提示炎性因子hs CRP、IL-6水平与高血压肾病患者的蛋白尿相关，而依帕司他治疗可以显著降低患者的尿蛋白，可能与其抗炎作用有关。炎症细胞因子水平的增高可导致血管内皮持续损伤，大血管、微血管的长期慢性病变直接导致各脏器并发症的发生。炎症可能是高血压和动脉粥样硬化共同的病理生理，更有研究认为，这种过程也参与了慢性肾脏疾病。而依帕司他是体内多元醇代谢系统中重要的醛糖还原酶抑制剂，醛糖还原酶是山梨醇合成途径中的第一个酶［2］。依帕司他为多元醇通路的限速酶，其通过抑制醛糖还原酶(AR)活性，以减少山梨醇在细胞内的堆积，减轻细胞的肿胀，降低了肾小球内毛细血管内压，减少细胞生长因子及炎性介质，减轻肾脏细胞的增殖及ECM的积聚，起到降低尿蛋白、保护肾功能的作用。另外，依帕司他还可以减轻氧化应激［3］。依帕司他不仅可以延缓高血压和蛋白尿的发生，而且能防止肾小球基底膜的肥厚、系膜的扩张和基底膜负电荷的丢失。加速的多元醇代谢致 NAD+-NADH转化减少引起DAG重新合成增多，而增多的 DAG激活PKC。在体外培养的人系膜细胞中，依帕司他可抑制PKC激活，而且可以通过抑制PKC的活性而抑制人系膜细胞分泌TGF-B1，而TGF-B1是目前发现最重要的促进肾纤维化、肾小球硬化的细胞因子［4］。另外，醛糖还原酶抑制剂可以抑制纤维连结蛋白、IV型胶原等细胞外基质产生增多［5］。总之，依帕司他对肾脏的保护可能与 PKC、TGF-B1途径抑制及细胞外基质产生减少有密切关系，其具体机制有待进一步探讨。

1 余振球，赵连友，刘国仗，主编.高血压疾病诊疗规范［M］．北京:科学出版社，2006:708－709.

2 吴旭斌，杨成悌，于静，等.炎症在高血压病患者肾功能损害中的作用［J］．高血压杂志，2003，11(1):16 －18.

3 郑琪蓉，苏青.依帕司他的药理作用及临床应用［J］．中国新药与临床杂志，2006，25(11):876－884.

4 ISH IIH，TADA H，ISOGA IS.An aldose reductase inhibitor prevents gl-ucose-induced increase in transforming growth factor-beta and protein kinase C activity in cultured mesangial cells［J］．Diabetologia，1998，41:362－364.

5 PHILLIPSA，STEADMAN R，MORRISEY K，etal.Exposure of human renal prox-imal tubular cell s to glucose leads to accumulation of type IV collagen and fi bronectin by decreased degradation［J］，Kidney Int，1997，52:973 －984.