食管癌高／低发区1981～2010年882例原发性食管腺癌临床病理特征和家族史变化初步分析

朱文亮，赵学科，2，韩晶晶，殷万里，杨 霞，王 苒，李江曼，朱富国，冯常炜，王立东，2＊

（1.郑州大学第一附属医院 河南省食管癌重点开放实验室，河南 郑州 450052；2.新乡医学院 癌症研究中心，河南 新乡 453003；3.商丘第一人民医院 胸外科，河南 商丘 476100；4.郑州大学第二附属医院 消化内科，河南 郑州 450052）

原发性食管腺癌（primary esophageal adenocarcinoma，EAC）在国外是一种常见的食管恶性肿瘤，已占食管恶性肿瘤的80%左右，近几十年来西方国家EAC的发病率持续升高［1］，在一些发达国家EAC已取代食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）成为最常见的食管肿瘤。我国是食管癌高发区，但发生在我国的食管癌绝大部分为ESCC，EAC所占的比例很小，国内相关文献［2-4］报道的EAC占食管恶性肿瘤的0.8% ～6.50%，且尚无相关的大宗流行病学报道。我们统计河南省食管癌重点开放实验室所收集的1981年至2010年的882例EAC，分析中国食管癌高／低发区人群EAC的临床及病理特征，加深对其发病及流行病学特征的了解。

1 材料与方法

1.1 资料来源

从河南省食管癌重点开放实验室食管癌流调资料库中筛选出有明确病理诊断的EAC患者882例，其中单纯食管腺癌637例，食管腺样囊性癌8例，食管黏液表皮样癌11例，食管神经内分泌癌伴腺癌4例，食管腺鳞癌（腺棘癌）222例；男性658例，女性224例，男女之比为3∶1；年龄19～91（61±10）岁。

1.2 调查方式

河南省食管癌重点开放实验室流调资料库的资料主要通过多年来的下乡流调、电话随访及在部分医院住院部、门诊、胃镜室设立登记站收集而来，并根据随访时患者提供的住院信息在其治疗医院核实病理诊断及其他资料。对资料中281例患者进行生存期随访，末次随访时间为2012年3月22日，成功随访150例，失访131例，随访率53.4%。

1.3 标准

1.3.1 原发性食管腺癌 按照解剖学界定，EAC指肿瘤位于齿状线以上的腺癌。其诊断标准［5］：①原发癌位于食管。②对于食管下段发生的EAC需排除胃癌和贲门癌［6］。③HE染色切片镜下见癌组织有一定分化程度的腺样结构。④黏液组织化学染色阳性。其病理组织学分类尚无统一的标准，WHO将其分为腺癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌和腺鳞癌4类。

1.3.2 高／低发区 食管癌高／低发区界定标准为食管癌发病率≥50／10万的地域，其他为低发区。

1.3.3 城乡分布 根据患者明确的家庭住址将患者居住生活环境分为城市和乡村，城市的界定标准为行政规划的县级市以上城市及县城城区（包括县级市），乡村的界定标准为行政规划的乡、镇、村。

1.3.4 肿瘤家族史 连续三代直系亲属内，除患者外出现超过1例肿瘤患者（包括1例），即为肿瘤家族史阳性。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0进行统计分析，用频率描述和卡方检验分析数据，采用Kaplan－Meier生存曲线和单变量Log Rank检验评估EAC生存期，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 EAC患者一般情况分布

EAC患者男性构成比大于女性（75%＞25%），发病年龄以60岁年龄段为主（39%），近十年发病人数较前2个十年呈明显上升趋势（66%＞28%＞6%），食管癌高发区患者构成比略高于低发区（52%＞48%），农村人群略高于城市人群（55%＞45%），患者肿瘤家族史阳性率26%。见表1。

表1 822例EAC一般情况分布 例数（%）

2.2 EAC患者病理特征分布

EAC的发病部位以食管中、下段多见（49%，46%），肿瘤大体类型以溃疡型多见（54%），肿瘤分化程度以低分化多见（59%），淋巴结转移阳性率48%，临床分期以中、晚期多见（78%，17%）。见表2。

表2 822例EAC病理特征分布 例数（%）

2.3 EAC患者临床病理特征变化情况

3个十年间EAC患者的高发年龄从50岁年龄段（51%，30%，28%，P ＜0.05）向60岁年龄段（23%，37%，39%，P ＜0.05）改变，且60岁以上患者比率呈明显增长趋势（33%，53%，65%，χ2＝46.320，P＜0.05）；3个十年间食管下段EAC的比率有所下降（75%，43%，44%，χ2＝17.876，P ＜0.05）；3个十年间EAC的肿瘤大体形态中，早期癌类型比率呈增长趋势（0%，2%，6%，χ2＝23.067，P ＜0.05）；3个十年间后十年中、低分化EAC比率较前2个十年呈增长趋势（95%，83%和90%，χ2＝21.015，P ＜0.05）；3个十年间EAC淋巴结转移阳性患者的比率呈下降趋势（56%，56%，43%，χ2＝7.565，P ＜0.05）；3个十年间EAC患者的临床分期中，早期癌患者的比率呈增长趋势（3%，4%，5%，χ2＝12.266，P＜0.05）；3个十年间EAC患者肿瘤家族史阳性率无显著差异（24%，31%和25%，χ2＝2.303，P ＞0.05）；3个十年间后十年EAC患者在食管癌低发区的构成比较前2个十年呈明显增长趋势（62%，25%和28%，χ2＝74.635，P ＜0.05）；3个十年间EAC患者在城市人群的构成比呈下降趋势（89%，65%，25%，χ2＝127.888，P ＜0.05）。见表3。

表3 1981～2010年食管腺癌临床病理特征变化情况 例数（%）

2.4 EAC患者相关因素的生存期分析

三十年间EAC患者的5年累积生存率为20%。采用单因素Log Rank检验临床病理特征与生存期的关系，经筛选后认为有无淋巴结转移是与生存相关的独立危险因素。淋巴结转移阳性和阴性患者的中位生存期分别为30个月和112个月，Log Rank检验χ2＝14.539，P ＜0.05。见图1。

图1 EAC患者淋巴结转移情况的生存曲线

3 讨论

我们的研究是目前对中国EAC临床病理特征分析样本量最大的一组报道。在我们的资料中，EAC仅占同一资料库中食管恶性肿瘤的1.22%，与国内其他文献［7-8］报道基本一致。我们的研究发现，尽管有文献［9-10］报道EAC与ESCC的临床症状、影像学表现、胃镜下所见无明显差异，但其好发部位、分化程度、肿瘤大体形态均有不同。研究还发现EAC的好发部位在食管中、下段（49%，46%），而ESCC好发于食管中段［7］，这也与大多数文献报道EAC好发于食管下段不同，但同时我们也注意到有文献［11-12］报道中国EAC的好发部位在食管中段，有别于西方国家。而我们在对3个十年间EAC发病部位进行分组分析时发现，1981年至1990年间的下段EAC比率明显高于后2个十年，这可能与早年EAC诊断标准不明确、误将部分贲门腺癌归为EAC有关。有学者认为食管单纯腺癌的生物学特性与胃、贲门腺癌相似，其低分化癌的癌组织外侵率、淋巴结转移阳性率均较高。我们的研究提示，EAC以低分化癌多见（59%），大体形态以溃疡型多见（54%），这与ESCC多见的中分化、髓质型不同［13］，而溃疡型更易发生出血和淋巴结转移，这与我们资料中所统计的EAC淋巴结转移阳性率（48%）相印证。而在3个十年的分组分析中我们发现，早期癌在3个十年中呈上升趋势，淋巴结转移阳性率近十年较前二十年有所下降，这些改变可能与医疗水平、检查技术的提高以及个人健康保健意识的增强密切相关。

我们研究发现，3个十年间EAC患者人数有显著地增加，高发年龄段由50岁年龄段向60岁和70岁年龄段改变，提示老年EAC的发病人数增多，这可能与人们的经济状况和生活质量逐年提高相关。而早年EAC患者例数较少的原因可能是：①当时对EAC的认识不够。②诊断标准不统一，将EAC，尤其是发生在食管下段的EAC归入贲门癌之中。③病理检查仅满足对癌本身的诊断，忽略了对癌旁组织或肿瘤来源的检查。④年代久远导致随访和病理资料缺失。研究中EAC患者女性构成比低于男性，与大多数文献报道相一致，有研究［14-15］认为，雌性激素可能对减少食管腺癌的发生起到了积极作用。我们研究发现，EAC患者在食管癌高／低发区的构成比为1.08∶1（52%，48%），这与ESCC在高／低发区可相差500倍左右［16］的显著地域性分布差异不同。同时我们发现虽然EAC三十年间在食管癌高／低发区均呈增长趋势，但与低发区相比近十年EAC患者在高发区的构成比较前二十年呈下降趋势，而低发区构成比则呈增长趋势，这可能与近十年来我国食管癌高发区普遍开展三级预防相关。同时有文献［17］报道，食管癌的发病风险与个人经济收入情况呈负相关。我们在分析患者不同的生活和居住环境时发现，三十年间居住在城市收入相对较高的人群中EAC的发生整体低于乡村，而在3个十年的分组分析中，前二十年城市人群比率均高于乡村，但呈下降趋势。我们分析认为，城市人群比率下降的原因可能与生活卫生习惯的不断改善相关，而同时农村人群比率上升，可能与经济发展、农村生活条件改善但生活卫生习惯较差密切相关。有统计学研究［18-22］提示，维生素、水果、绿色蔬菜的摄入以及全年活动指数与EAC的发生负相关，而吸烟、饮酒、不规律饮食、肉类以及肿瘤家族史等则是EAC的危险因素。在我们的统计分析中，3个十年间肿瘤家族史阳性率无显著差异，提示遗传因素在EAC的发生过程中起到了一定的作用。

综上所述，EAC多发于食管中、下段，以溃疡型、中晚期、低分化癌为主，易发生淋巴结转移，恶性程度高；三十年间EAC的发病人数尤其是老年人发病人数整体呈上升趋势，与食管癌高／低发区的构成比相近，提示EAC地区分布可能有别于ESCC；3个十年间EAC患者肿瘤家族史阳性率无显著差异，提示遗传因素在EAC的发病过程中起一定的作用。

［1］Crane S J，Richard Locke G 3rd，Harmsen W S，et al.The changing incidence of oesophageal and gastric adenocarcinoma by anatomic sub－site［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25（4）：447.

［2］常栋，王天佑，魏锦昌，等.原发性食管腺癌的外科治疗［J］.中华外科杂志，2007，45（10）：681.

［3］文载律，罗伟，李文才，等.食管腺癌77例临床病理分析［J］.诊断病理学杂志，2002，9（3）：173.

［4］李易，韩盛玺.631例胃镜诊断食管腺癌食管鳞癌的对比分析［J］.中国内镜杂志，2002，8（1）：42.

［5］张永幸，乔思杰.原发性食管腺癌的病理研究进展［J］.河南医学研究，1996，5（1）：83.

［6］申秋，王立东.贲门解剖和组织学部位及其与食管贲门交界部腺癌关系研究进展［J］.肿瘤基础与临床，2008，21（5）：452.

［7］任鹏，金庆文，张熙曾.手术治疗原发性食管腺癌的预后分析及与同期食管鳞癌对比［J］.中国肿瘤临床，2006，33（16）：931.

［8］周福有，马金山，智会先.原发性食管腺癌—附外科治疗27例报告［J］.肿瘤防治研究，1994，21（3）：188.

［9］Bollschweller E，Wofgarten E.Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma of the Esophagus－Differences in Etiology，Epidemiology and Prevention ［J］.Chinese－German J Clin Oncol，2004，3（4）：201.

［10］王永岗，张汝刚，张大为.原发性食管腺癌［J］.中华肿瘤杂志，1998，20（3）：219.

［11］冯爱强，高宗人，卫功铨，等.原发性食管腺癌（附47例报告）［J］.中国肿瘤临床，1993，20（12）：901.

［12］杨卫平，杨捷生，翁鸿锐，等.21例原发性食管腺癌的外科治疗［J］.肿瘤研究与临床，1999，11（6）：396.

［13］李秀敏，赵志敏，常廷民，等.食管癌高发区1259例食管癌患者临床病理与遗传易感性［J］.世界华人消化杂志，2009，17（23）：2367.

［14］Yang H，Sukocheva O A，Hussey D J，et al.Estrogen，male dominance and esophageal adenocarcinoma：Is there a link［J］.World J Gastroenterol，2012，18（5）：393.

［15］王启鸣，庄则豪，李吉学，等.性激素及其受体在食管癌高发区食管鳞癌发生发展过程中的作用［J］.中国肿瘤，2008，17（7）：618.

［16］Wang L D，Hong J Y，Qiu S L，et al.Accumulation of p53protein in human esophageal precancerous lesions：a possible early biomarker for carcinogenesis ［J］.Cancer Res，1993，53（8）：1783.

［17］杨磊，王少康，孙桂菊，等.食管癌危险因素的病例对照研究［J］.肿瘤，2009，29（3）：249.

［18］Kubo A，Corley D A，Jensen C D，et al.Dietary factors and the risks of oesophageal adenocarcinoma and Barrett＇s oesophagus［J］.Nutr Res Rev，2010，23（2）：230.

［19］Vigen C，Bernstein L，Wu A H.Occupational physical activity and risk of adenocarcinomas of the esophagus and stomach［J］.Int J Cancer，2006，118（4）：1004.

［20］Cook M B，Kamangar F，Whiteman D C，et al.Cigarette smoking and adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction：apooled analysis from the international BEACON consortium ［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102（17）：1344.

［21］Chen J，Zhang N，Ling Y，et al.Alcohol consumption as a risk factor for esophageal adenocarcinoma in North China［J］.Tohoku J Exp Med，2011，224（1）：21.

［22］张小刚，钟理，王建飞.食管癌危险因素及预防研究进展［J］.世界华人消化杂志，2009，17（7）：677.