银杏叶提取物片对轻中度血管性痴呆β－Ap、VEGF的影响

刘吉昌，陶红星，何剑锋

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是老年期痴呆的主要类型之一，是由一系列脑血管因素（缺血或出血及急慢性缺氧性脑血管病）导致脑组织损害而引起的获得性智能损害综合征。临床特征是患者均具有脑血管病的危险因素（原发性高血压、糖尿病、心房纤颤等）；大部分有单次和／或多次脑卒中发作的病史；在发病后3个月之内出现记忆力减退，并出现一项或一项以上的认知功能（包括分析和解决问题的能力、理解力、语言、空间定向和人格等）选择性的缺损，临床症状持续6个月以上；病程中认知功能障碍可随脑血管病的病情恶化波动或好转，随着卒中发作次数增多，痴呆严重程度呈阶梯样的进展，出现精神行为、情感和人格障碍，最终导致患者的日常生活能力减退和社会活动能力逐渐丧失，对患者本人、家庭和社会造成严重的负担［1］。VD患病率约占脑卒中幸存者中的1／3左右［2］。欧美国家流行病学的研究显示［3］，痴呆患病率为4%～6%，VD占全部痴呆的12%～37.2%；在痴呆的预后转归方面，调查报告显示，痴呆病人的死亡率达86%。VD是迄今为止唯一可以防治的痴呆类型，早期积极防治具有可逆性，受到社会和医学界的极大关注，世界卫生组织（WHO）将其列为21世纪的重点研究项目。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 痴呆诊断：采用1994年美国精神病学会（APA）修订的《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM－Ⅳ）痴呆诊断标准作出痴呆的诊断［4］。血管性痴呆诊断：采用1993年美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS／AIREN clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia，CCDVD）制订的很可能（probable）血管性痴呆诊断标准［5］。

1.2 纳入标准 符合DSM－Ⅳ的痴呆诊断标准，且持续3个月以上；符合NINDS／AIREN的血管性痴呆诊断标准；根据1993年Morris修订临床痴呆分级表（Clinical Dementia Rating，CDR）标准，选择轻度（CDR＝1.0）和中度（CDR＝2.0）痴呆患者为观察对象；简易精神状态检查量表（MMSE）－R评分≤23分；缺血指数（HIS）评分≥7分；病人应有小学文化程度以上，能独立阅读简单的报纸文章、写简单的小文章；经影像学检查，证实为脑梗死的患者。

1.3 排除标准 经DSM－Ⅳ标准和NINDS／ADRDA标准诊断为其他原因痴呆的病人，如老年性痴呆、混合性痴呆及其他神经变性疾病引起的痴呆；HIS评分＜7分的病人；抑郁量表（CSDD）评分＞8分的病人；患有焦虑症及其他精神病、精神障碍的病人；由于头部损伤后，患有认知障碍的病人；合并有严重的心血管疾病、肝肾功能异常、造血系统疾病、脑出血以及其他脏器功能不全等；患有某些疾病能干扰认知功能评价，包括嗜酒的病人，吸毒或其他精神性药物滥用者；有严重神经功能缺损的病人，如失语、失认、严重偏瘫、视听障碍等。

1.4 临床资料 选择2009年8月—2011年12月符合入选标准的广东省中西医结合医院神经内科的住院病人50例，将入选病例随机分为两组。治疗组2 5例，男1 5例，女1 0例；年龄（65.08±7.25）岁；病程（2.37±1.47）年；发病因素：大面积梗死18例，其中单灶梗死4例，多灶梗死14例，多发性腔隙性脑梗死7例；梗死部位：大脑皮质区10例，基底节14例，其他1例。对 照组25例，男17例，女8例；年龄（64.16±7.44）岁；病程（2.27±1.45）年；发病因素：大面积梗死16例，其中单灶梗死3例，多灶梗死13例，多发性腔隙性脑梗死9例；梗死部位：大脑皮质区10例，基底节13例，其他部位2例。两组年龄、性别构成、病程、发病因素、梗死部位比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.5 治疗方法 治疗组给予银杏叶提取物片（商品名：金纳多，德国威玛舒培博士药厂，进口药品注册证号：H20090296，每片40mg），每次1片，每次3次。对照组予吡拉西坦片（广东华南药业有限公司，国药准字：H44020779，每片0.4g），每次2片，每日3次。两组连续治疗满24周，对并发症的处理，两组方法相同；在服用药物期间，停用其他可能促进智能、改善脑血流方面的药物。

1.6 观测指标 血清β淀粉样蛋白（β－amyloid protein，β－Ap）、血管内皮生长因子（VEGF）、MMSE、日常生活能力量表（ADL）。治疗前后进行安全性观测：体温、呼吸、脉搏、血压、血常规、血糖、血脂全套、心肝肾功能等。治疗后复查颅脑CT或磁共振成像（MRI）：观察梗死灶的大小、部位、个数，有无脑萎缩等。

1.7 疗效判定标准 以MMSE、ADL评分作为智能改善的参考指标，观察其治疗前后的积分变化；同时比较治疗前后β－Ap、VEGF的变化，并作为疗效判定的客观指标；采用抗胆碱酯酶活性剂多奈哌齐（Anricept）的疗效评价标准［11］进行评定。

1.8 统计学处理 数据以均数±标准差（x±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验和等级资料采用Ridit分析，统计数据经SPSS12.0软件处理。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较（见表1）

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组治疗前后β－Ap、VEGF比较 两组治疗后β－Ap、VEGF含量与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，治疗组β－Ap、VEGF含量差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后β－Ap、VEGF含量变化（x±s）

2.3 两组治疗前后 MMSE、ADL评分比较 治疗组治疗后MMSE评分明显升高，ADL评分明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。两组治疗后MMSE评分差异无统计学意义，但治疗前后差值有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后ADL评分及治疗前后差值差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后MMSE、ADL评分比较（x±s） 分

2.4 不良反应 在治疗过程中，治疗组有1例出现一过性血压偏低，2例出现轻度皮肤瘙痒，1例出现胃肠不适，对照组有2例出现失眠，2例出现便秘，1例出现胃部不适，均无需特殊处理而自行缓解。所有病人血、尿、便常规，肝肾功能、心肌酶谱、心电图等检查，治疗前后比较均无明显改变。

3 讨 论

由于VD是目前老年期痴呆中可预防和有希望治愈的痴呆之一，越来越多的学者将痴呆研究重点转移到VD上来，但目前尚无一种理论能圆满地解释VD的发病机制。因此，很多学者从不同的角度进行了大量的临床试验研究，以期找到一种简便而实用的方法对VD进行检测，β－Ap和VEGF与VD的关系成为目前研究关注的热点之一。3.1 VD与β－Ap的关系 β－Ap是一种由39个～43个氨基酸组成，分子量约为4kD、具有折叠构型、β片层结构的多肽。对于与记忆密切相关的β－Ap肽段，国外也仅建立在动物模型基础上，有关临床研究报道较少。β－Ap是老年斑形成的始动因子，也是老年斑核中的重要成分。脑血管病后β－Ap表达增多，使膜电位异常去极化，引起Ca2＋超载，导致神经细胞功能障碍。β－Ap可增强血管的收缩性，β－Ap升高后可通过去甲肾上腺素或其他内源性收缩活性物质导致神经元缺血而死亡。内源性β－Ap从中枢神经系统以30min的半衰期迅速转运到血浆［6］。由于β－Ap从中枢神经系统中流出，改变了不同年龄组中枢神经系统和血浆中β－Ap动态平衡。Haan等［7］尸检发现，脑血管广泛淀粉样沉淀、多发性梗死及弥漫性脑损害等，可见有老年斑样结构。由血清中这种高水平的β－Ap推测其可能参与了VD的发生。VD的可能病因是由于缺血导致淀粉样蛋白过度沉积，出现神经元的毒性作用［8］。VD患者血浆β－Ap水平显著高于同龄人，表明β－Ap参与了脑血管损伤后神经系统高级功能丧失的病理过程［9］。本研究结果显示，VD患者血清β－Ap的含量明显增高，且与痴呆的程度有一定的相关性；治疗后，两组血清β－Ap的含量明显降低，说明血清β－Ap一旦在血管壁沉积后，就不容易消退，可能会对智能方面的改善存在着负面的影响。

3.2 VD与VEGF的关系 VEGF是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，具有促进血管内皮细胞分裂增生的作用，被称为血管调理素，可以促进血管生长和侧支循环的建立。正常情况下，VEGF在中枢神经系统的表达并不高。但是在缺血缺氧的条件下，会诱导神经元和神经胶质细胞大量分泌VEGF，来增强缺血脑组织中血管的发生，减少缺血所致的神经损伤。有学者应用重组VEGF给冠状动脉和下肢动脉闭塞的动物血管内持续灌注14d，证明可以促进血管新生和侧支循环的建立，有效地防治心肌梗死和闭塞性血管病。VEGF为动脉缺血性疾病的治疗提供了极其诱人的前景。因此，VEGF基因治疗又称为“分子搭桥术”。局灶脑缺血的动物实验证实梗死后3d为最活跃的血管增生期，并可见明显的VEGF表达，VEGF作为脑缺血性损伤血管修复因子在脑缺血性疾病中的脑保护作用已被证实［10］。另外，VEGF还具有神经再生作用，很多实验均证实，VEGF可直接作用于中枢神经系统的神经元及胶质细胞，促进它们的增殖和突触生长。在急性期，VEGF发挥直接神经保护作用以减轻缺血缺氧性损害，而神经再生和血管生成则有利于脑损伤的长期修复。有研究显示［11］，血管性痴呆病人血清VEGF水平低于健康对照者，提示VEGF低表达导致的细胞凋亡和血管损伤本身参与了VD的发生。本研究的结论与其一致。当VEGF低到一定程度，就可能导致认知功能的损害。

3.3 银杏叶提取物片 由银杏叶中提取，主要成分为黄酮苷和萜类（白果内酯和银杏内酯）。白果内酯特异性拮抗NMDA受体，对抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的神经毒性作用，能有效地预防神经变性和学习能力下降；能加快神经递质肾上腺素、5－羟色胺的更新，从而增强记忆、改善认知功能。所含的黄酮苷具有抗氧化作用，可清除自由基，对抗自由基引起的细胞膜脂质过氧化，提高脑组织对缺氧的耐受力；白果内酯和银杏内酯有改善微循环，调整血管张力，增加动脉顺应性，抑制血管壁通透性；改善血液流变学，增加红细胞变形性，特异性对抗血小板活化因子（PAF），抗血小板聚集，减少微血栓形成。此外，金纳多能提高海马毒蕈碱受体密度，并增加海马突触对胆碱摄取的亲和力。研究证实，金纳多能有效改善VD患者的认知功能、社会活动功能及日常生活能力；同时，具有降低血清β－Ap的含量，预防老年斑的形成，增加VEGF的含量，减轻缺血缺氧性损害，从而促进神经再生和血管生成，改善脑血流，有利于脑损伤的修复。

血管性痴呆是持续性、进行性恶化的以智能损害为主要临床表现的疾病，如能及时采取有效的治疗措施，可以延缓痴呆的进展，甚至可能治愈。从本研究中可以得出，银杏叶提取物片、吡拉西坦片均可以改善VD患者的认知功能，但从得出的数据中，银杏叶提取物片在治疗VD时，对于β－Ap、VEGF二者含量的变化，以及对MMSE、ADL评分的影响，明显优于吡拉西坦片，对于VD患者临床症状的改善具有一定的疗效。

本研究的不足之处在于样本量小，由于收集样本条件有限，两组研究对象的病程可能存在差异，进而影响结果的论证能力，故有待进一步证实；而β－Ap、VEGF的含量变化对于血管性痴呆的影响，还有待于进一步深入的临床研究。

［1］ 郎森阳.血管性痴呆的诊断与鉴别［J］.中国临床康复，2004，8（16）：3143－3145.

［2］ Roman GC.Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly［J］.J Neurol Sci，2002，203（4）：7－10.

［3］ 王永炎，张伯礼.血管性痴呆现代中医临床与研究［M］.北京：人民卫生出版社，2003：13.

［4］ American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders［M］.4th ed.Washington，DC：American Psychiatric Association，1994：143－147.

［5］ Roman GC，Tatemichi TK，Erkinjuntti T，et al.Vascular dementia：Diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDSAIREN International Work Group［J］.Neurology，1993，43：250－260.

［6］ Monro OR，Mackic JB，Yamada S，et al.Substitution at codon 22 reduces clearance of Alzheimer’s amyloid－beta peptide from the cerebrospinal fluid and prevents its transport from the central nervous system into blood［J］.Neurobiol Aging，2002，23（3）：405－412.

［7］ Haan J，Lanser JB，Zijderveld I，et al.Dementia in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidsis－datch type［J］.Arch Neurol，1990，47（9）：965－967.

［8］ 贾建平.要重视卒中后痴呆的研究［J］.中华医学杂志，2004，84（23）：1941－1943.

［9］ 蔡晶，杜建，黄俊山，等.康欣胶囊对血管性痴呆患者血浆同型半胱氨酸及β－淀粉样蛋白的影响［J］.中国中西医结合杂志，2003，23（9）：664－667.

［10］ Rafael H.Chronic brain ischemia and revascularization［J］.J Neuro Surg，2006，105 （2）：339.

［11］ 谭家泽，蔡志友.血管性痴呆患者血清Livin、VEGF与IL－18、IFN－γ水平的临床研究［J］.重庆医科大学学报，2009，34（9）：1246－1249.