丹参酮ⅡA对充血性心力衰竭患者心功能和血管内皮细胞分泌功能的影响1）

李朝梁，黄文艳，石秋玲，李 博，杨 慧，朱平先

近年来国内外专家对心力衰竭（心衰）的防治研究取得了一些效果，然而心衰的疗效仍不够理想，进一步研究心衰的发生和发展机制，寻找新的更有效的治疗方法和药物是当前的一项重要任务。本研究采用丹参酮ⅡA治疗充血性心力衰竭（CHF）患者，通过观察治疗前后血管性假血友病因子（vWF）和6－酮－前列腺素F1α（6－keto－PGF1α）与心衰严重程度的关系，以及心功能和一氧化氮（NO）等变化，探讨丹参酮ⅡA对CHF患者血管内皮的保护作用和心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采集2009年10月—2011年9月住院的心力衰竭患者，参照Framingham心力衰竭诊断标准确诊为CHF102例，男57例，女45例；年龄43岁～68岁（57.02岁±5.52岁）。按美国纽约心脏病学会（NYHA）标准分级，心功能为Ⅱ级～Ⅳ级。心脏超声示左室射血分数（LVEF）＜50%。其中缺血性心脏病67例，扩张型心肌病11例，高血压性心脏病34例。将102例患者分为常规组和丹参酮ⅡA组各51例，两组患者性别、原发病、肝肾功能、电解质和心功能分级差异无统计学意义，具有可比性。正常对照组42名，为同期门诊健康体检者，男26名，女16名，年龄41岁～60岁（54.55岁±5.89岁），无高血压、糖尿病及结缔组织病等病史。排除标准：急性或陈旧性心肌梗死；严重心律失常、心房颤动；中重度慢性阻塞性肺部疾病；严重肝肾功能不全；中重度咳嗽未控制者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规组使用抗心衰治疗，包括休息、症状限制性运动训练、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、洋地黄和利尿剂。丹参酮ⅡA组在常规组治疗基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液（上海第一生化药业有限公司，国药准字：H31022558）60 mg加入5%葡萄糖溶液250mL中静脉输注，1次/日，每组治疗2周。

1.2.2 标本处理和测定 健康对照组于入选当天，CHF患者于入院第1天和治疗后2周，分别晨空腹抽取肘静脉血5 mL，分离血浆，采用放射免疫法和双抗体夹心酶联免疫吸附法，进行6－keto－PGF1α和v WF含量测定，药盒均由北京东亚技术研究所提供。用ELISA法检测NT－proBNP浓度（美国ADL公司），用硝酸还原酶法检测NO（晶美生物公司）。均严格按照说明书进行检测。超声心动图测LVEF（改良SIMPSON法）。

1.3 疗效评定标准 按照1993年国家卫生部药政局颁布的充血性心力衰竭临床研究指导原则评定。显效：治疗后心功能恢复为Ⅰ级或心功能改善2级；有效：心功能改善1级，但未达到Ⅰ级心功能；无效：用药前后心功能分级无变化或病情恶化或死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计分析软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，对结果进行F检验、配对t检验及χ2检验。

2 结 果

2.1 心衰组和对照组基线资料比较 心衰组与对照组年龄、性别、并发症比较差异均无统计学意义，与对照组比较，心功能Ⅲ级、Ⅳ级患者血NO、LVEF、6－keto－PGF1α差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅱ级～Ⅳ级患者 NT－proBNP、vWF差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表1。

表1 心衰组与对照组各检测指标比较（±s）

表1 心衰组与对照组各检测指标比较（±s）

与对照组比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01

组别 n LVEF（%） NO（μmol/L） NT－proBNP（ng/L）6－keto－PGF1α（ng/L） v WF（%）对照组 42 58.86±5.45 24.86±8.84 4.04±0.10 76.98±23.14 92.68±36.94心衰组 Ⅱ级 12 43.44±3.02 29.53±8.54 4.71±0.171） 71.98±21.20 134.08±26.171）Ⅲ级 54 38.32±3.561） 37.42±15.261） 5.38±0.342） 65.75±19.691） 173.57±38.341）Ⅳ级 36 35.72±4.701） 40.55±14.151） 5.72±0.232） 52.68±11.611） 230.12±42.331）F 值 7.53 5.49 6.72 13.76 24.93 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 丹参酮ⅡA组与常规组心功能及6－keto－PGF1α及vWF含量比较 治疗后2周，丹参酮ⅡA组较常规组NYHA心功能分级明显改善（P＜0.05），6－keto－ PGF1α含量和LVEF明显增加，血vWF、NT－proBNP和NO明显降低（P＜0.05）。详见表2。

表2 丹参酮ⅡA组与常规组心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比较（±s）

表2 丹参酮ⅡA组与常规组心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比较（±s）

与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

组别 n NO（μmol/L） LVEF（%） NT－proBNP（ng/L） 6－keto－PGF1α（ng/L） vWF（%）丹参酮ⅡA组 治疗前 51 41.13±13.76 30.72±6.18 5.57±0.34 40±12 200±36治疗后 51 26.03±13.101）2） 38.74±8.801）2） 4.91±0.231）2） 68±521）2） 112±301）2）常规组 治疗前 51 43.11±15.02 32.10±8.32 5.41±0.20 41±46 200±36治疗后 51 31.73±21.111） 33.90±7.171） 5.37±0.231） 50±141） 133±251）

2.3 丹参酮ⅡA组与常规组临床疗效比较 丹参酮ⅡA组51例，显效14例，有效33例，无效4例，总有效率为92.16%。丹参酮ⅡA组51例，显效7例，有效30例，无效14例，总有效率为72.55%。两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

慢性充血性心力衰竭发生和发展的病理生理过程极其复杂，主要是以心室功能和神经内分泌调节异常为特征，伴有心输出量的相对或绝对不足，由此而导致交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）过度激活及血管内皮结构与功能的改变，其主要表现为儿茶酚胺、AngⅡ、内皮素、血栓素A2等缩血管物质明显增加及舒血管活性物质如前列环素减少；内皮细胞受损，内皮素和一氧化氮释放失衡，可造成内皮依赖性血管舒缩异常，动脉阻力增加，心肌细胞坏死、纤维化，心肌肥厚，从而使心脏泵功能受损[1]。目前，心衰的诊断主要依赖临床评定和心脏超声心动图对左室收缩功能的测定。NT－proBNP浓度随着心衰的进展而增加，与预后有关，对评价治疗效果具有指导作用[2]。美国心脏病学会及欧洲心脏病协会已将脑钠肽列入心衰的诊断标准之一。心衰时内皮细胞功能紊乱，内源性NO水平显著升高，且与心衰的严重程度一致[3]。vWF是一种高分子糖蛋白，由血管内皮细胞和巨核细胞合成，当血管内皮细胞受损时，v WF释放增多，测定其浓度可反映血管内皮功能状态，是目前公认的有价值的内皮损伤标志物[4]。6－keto－PGF1α为血管壁内皮细胞分泌的前列环素I2（PGI2）的稳定代谢产物，内皮损伤时，血管壁内皮细胞分泌的PGI2减少，其代谢产物6－keto－PGF1α水平降低，因此，6－keto－PGF1α水平能间接反映血管内皮细胞的功能状态[5]。本研究对血浆v WF及6－keto－PGF1α在各心功能分级组间比较发现，心衰患者血浆v WF和6－keto－PGF1α水平分别显著高于、低于正常人，表明慢性心衰患者存在内皮功能障碍，与文献[6，7]报道一致。且血浆vWF及6－keto－PGF1α含量与心衰的严重程度分别呈正相关与负相关，并且发现CHF患者血浆vWF及6－keto－PGF1α与LVEF有良好相关性，与 Meyer等[8]报道一致。丹参酮ⅡA是丹参中最丰富、结构最具有代表性的丹参酮[9]，是活血化瘀中药丹参的脂溶性有效单体，具有抗缺血、缺氧，改善微循环，抑制血小板黏附聚集功能和抗血栓形成作用[10]。Takenhashai等[11]报道，丹参酮ⅡA具有保护心肌、抑制心肌细胞肥大的作用，认为丹参酮ⅡA可抑制碱性纤维母细胞生长因子诱导的人血管平滑肌细胞DNA的合成，阻止心肌成纤维细胞的增殖和胶原的合成，清除氧自由基，保护血管内皮细胞完整性，从而保护心功能，该作用的产生可能与丹参酮ⅡA抑制心脏局部的RAAS系统有关。国内有研究发现，TSN可通过降低c－fosmRNA，抑制心肌细胞肥大，抵抗心室重塑，改善CHF患者的心功能[12，13]。总之，通过对102例慢性心衰患者研究发现，随着心衰的加重，血v WF、NO和NT－proBNP明显增加，而6－keto－PGF1α则明显降低，与心衰严重程度一致。经2周治疗后，丹参酮ⅡA组较常规组心功能明显改善，6－keto－PGF1α和LVEF明显增高，v WF、NT－proBNP和NO明显降低，故丹参酮ⅡA可显著改善慢性心衰患者的心功能，可能与血管内皮细胞功能改善有关。同时本研究结果也提示，血浆v WF和PGI2的代谢产物6－keto－PGF1α是反映血管内皮功能损伤和CHF时病情监测的较好指标。

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