不同剂量阿托伐他汀对不稳定心绞痛患者血脂及血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白的影响

周 波，付 菱，李 钰

(湖北省中山医院药学部1、心内科2、内分泌科3，湖北 武汉 430033)

急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)的病理基础为易损斑块破裂或糜烂、血小板聚集、血栓形成继发完全或不完全冠脉闭塞。炎症可刺激冠状动脉粥样斑块不稳定而继发急性冠脉综合征[1-3]。研究表明，绝大多数急性冠脉综合征患者血清炎症标志物水平有所升高[4-5]。慢性炎症在急性冠脉综合征的发生发展中起着重要作用，不稳定性心绞痛的发生则表明炎症反应在加剧[6-7]。实验研究表明，不稳定的动脉粥样硬化斑块中有大量炎性细胞的浸润，还释放多种细胞因子参与其炎症反应。C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A作为急性时相蛋白，可以反映不稳定斑块和血栓的存在，并能够提示发生心血管事件的概率将增高[8]。阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成等非降脂作用。本研究通过对不稳定心绞痛患者C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A水平的观察及不同剂量阿托伐他汀的干预，探讨他汀类药物对不稳定心绞痛患者抗炎作用及其与药物剂量的关系，从而为不稳定心绞痛的他汀类药物治疗提供更多依据，为不稳定心绞痛的一级预防提供量化依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取我院2009年5月至2010年10月在心内科住院的不稳定心绞痛患者78例，男53例，女26例，年龄平均(59.3±12.7)岁。入院时经详细询问病史、体格检查并完成心电图、实验室检查、心脏彩超、冠状动脉造影等。另外选取我院体检的健康者13名，男性8名，女性5名，年龄平均(60.3±8.9)岁。将入选的78例患者随机分为阿托伐他汀20 mg组(40例)和40 mg组(38例)。入选两组患者年龄、性别、吸烟、血压、心率等资料差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有患者的诊断均根据中华心血管分会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》标准：(1)典型的心绞痛发作，压榨性胸骨后疼痛，非劳力型心绞痛；(2)病情突然加重，表现为胸痛发作次数增加，持续时间延长，诱发心绞痛的活动阈值减低，按劳力性心绞痛分级(CCSCⅠ～Ⅳ)加重1级以上并至少达到Ⅲ级，硝酸甘油缓解症状的作用减弱，病程在两个月之内；(3)心绞痛发生在安静时候，硝酸甘油疗效较差；(4)心绞痛发作时ST段抬高，肢体导联≥1 mm，胸导联≥2 mm，或者压低≥1 mm；(5)检测心肌梗死标志物正常。进行实验前均停服降脂药物两周。

1.3 排除标准 重度心肺功能不全、心脏瓣膜病、重度休克者、重度心律失常；严重感染疾病者；心脏外科手术史、冠状动脉介入手术史、心肌梗死史；肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者；甲亢、胃及食管反流所致胸痛者；自身免疫性疾病；合并高血压超过180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；对本药物过敏者。

1.4 治疗方法 阿托伐他汀20 mg组在常规药物治疗基础上加用阿托伐他汀钙(商品名为阿乐，国药准字H19990258，北京嘉林药业股份有限公司)，每天1次。观察14 d。阿托伐他汀40 mg组在常规药物治疗基础上加用阿托伐他汀钙(商品名为阿乐，国药准字H19990258，北京嘉林药业股份有限公司)，每天1次，观察14 d。两组在治疗期间未使用其他降脂、抗炎及抗氧化药物。根据患者病情变化行心电图及心脏超声检查，测定各组患者肝肾功能、血糖、血常规等。

1.5 血脂及C反应蛋白的检测 两组患者分别于治疗前及不同剂量阿托伐他汀药物治疗14 d后采集晨起空腹肘静脉血5 ml，健康体检者组采集清晨空腹静脉血5 ml，用美国贝克曼库尔特LX-20全自动生物化学分析仪检测血脂及C反应蛋白值。

1.6 血清淀粉样蛋白A的检测 两组患者分别于治疗前及不同剂量阿托伐他汀药物治疗14 d后采集晨起空腹肘静脉血5 ml，健康体检者组采集清晨空腹静脉血5 ml，待血液标本静置凝结后3 000 rpm/min离心10 min后取血清。根据人类血清淀粉样蛋白A试剂盒(购自武汉博士德公司)说明书，采用酶联免疫吸附法检测每个血清标本的血清淀粉样蛋白A含量。

1.7 冠状动脉造影评估 术前常规消毒铺巾，患者平卧于手术台。局麻后采取股动脉穿刺，插入导丝，注入肝素。在导丝指引下先将6F或7F的左冠状动脉造影导管经动脉鞘管逆行缓慢送至主动脉弓，撤出导丝。透视下推送导管进入4 ml显影剂进行显影。冠状动脉狭窄≥50%为有意义的病变。记录每个患者的冠脉病变支数，包括左前降支、回旋支、右冠状动脉。左主干病变患者算作两支病变。

1.8 统计学方法 所有数据统计采用SPSS 13.0软件处理,计量资料以均数±标准差(±s)表示，配对资料比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同剂量阿托伐他汀治疗后血脂水平变化 两组患者均按照制定的试验计划，按时服药并完成实验。阿托伐他汀治疗14 d之后，40 mg组血总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较治疗前显著下降(P＜0.05)，并且40 mg组降低TC和LDL-C的作用强于20 mg组(P＜0.05)。20 mg组和40 mg组治疗后血脂指标与健康对照组血脂指标差值相比，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）的差异无统计学意义(P＞0.05)，而TC和LDL-C的差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 不同剂量阿托伐他汀治疗后血脂水平变化(mmol/L，±s)

表1 不同剂量阿托伐他汀治疗后血脂水平变化(mmol/L，±s)

组别 例数 血脂TC TG LDL-C HDL-C 20 mg组治疗前治疗后40 mg组治疗前治疗后健康对照组40 5.21±0.32 5.08±0.45 1.71±0.14 1.67±0.16 3.21±0.28 3.19±0.24 1.21±0.16 1.23±0.34 38 13 5.27±0.38 4.71±0.42 4.73±0.32 1.72±0.12 1.67±0.22 1.63±0.12 3.21±0.23 2.86±0.26 2.86±0.25 1.23±0.19 1.22±0.15 1.34±0.18

2.2 不同剂量阿托伐他汀治疗后血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白水平变化 两个治疗组患者用药后14 d血清淀粉样蛋白A均较治疗前有所下降，40 mg组的下降幅度较大，两组下降幅度值比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。20 mg组和40 mg组在治疗14 d时的血清淀粉样蛋白A的水平与健康对照组的差值相比差异具有统计学意义(P＜0.05)。经过14 d的治疗，两组C反应蛋白均有所下降，40 mg组的下降幅度较大，两组下降幅度值比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。40 mg组的治疗效果优于20 mg组，见表2。

表2 不同剂量阿托伐他汀治疗后血清淀粉样蛋白A和C-反应蛋白水平变化（±s）

表2 不同剂量阿托伐他汀治疗后血清淀粉样蛋白A和C-反应蛋白水平变化（±s）

组别 例数 血清淀粉样蛋白A(ng/ml)C反应蛋白(mg/L)20 mg组治疗前治疗后40 mg组治疗前治疗后健康对照组40 3058±264 2598±286 7.08±0.36 4.95±0.48 38 13 3104±354 1752±262 954±48 7.06±0.52 3.87±0.33 1.9±0.28

2.3 治疗前血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白水平与血脂的相关性 单因素相关分析显示治疗前血清粉样蛋白A和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之间无线性相关性(r=0.168，P=0.451；r=-0.121，P=0.185；r=0.239，P=0.255；r=0.192，P=0.260)。单因素相关分析显示治疗前C反应蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之间不存在线性相关性(r=0.137，P=0.352；r=-0.092，P=0.155；r=0.268，P=0.109；r=0.225，P=0.092)。

2.4 血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和不同冠脉病变支数的关系 不稳定心绞痛患者血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和不同冠脉病变主要动脉狭窄支数组间差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白水平与冠脉支数的关系（±s）

表3 血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白水平与冠脉支数的关系（±s）

狭窄支数 例数 血清淀粉样蛋白A(ng/ml)C反应蛋白(mg/L)健康对照组一支病变两支病变三支病变13 24 35 19 954±48 3123±297 3085±243 3112±228 1.9±0.28 7.12±0.31 7.03±0.32 7.08±0.43

2.5 副作用 两组患者均按照制定的试验计划，按时服药并完成实验。阿托伐他汀40 mg组中有1例出现便秘，有1例出现腹胀、食欲不振等消化道症状。继续服药后症状消失。其他患者未出现弥漫性肌痛、肌肉触痛或无力、全身不适或发热等症状，未见明显的肝肾损害。

3 讨 论

不稳定型心绞痛是急性冠脉综合征的一种表现，其基本病理生理基础为冠状动脉粥样斑块破裂、血小板的激活与聚集，进而促进冠状动脉微血栓的形成，导致冠状动脉逐渐狭窄、心肌缺血缺氧逐渐加重。动脉斑块的稳定性直接影响着病变危险程度，血管内皮的调节功能、抑制血小板聚集、抑制炎症、改善血浆纤溶活性等功能以及C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A的水平也是斑块稳定的重要影响因素[9]。不稳定型心绞痛患者的动脉内皮细胞受到严重的损伤。阿托伐他汀是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）还原酶抑制剂，减少LDL-C合成，上调肝脏LDL受体基因表达，降低循环中LDL-C。阿托伐他汀除调脂外，还可以通过抑制斑块内炎症反应、改善血管内皮功能等而起到稳定斑块、减少急性冠脉综合征的发生[10]。

目前研究认为C反应蛋白是动脉粥样硬化重要的炎症标志物，它在正常人体中微量存在，可以反映全身炎症反应程度的敏感指标[11]。近年来的研究表明，C反应蛋白本身还可以作为炎症因子参与到动脉粥样斑块的形成中[12-13]。研究发现，C反应蛋白可以预测远期心肌梗死并推测升高抗炎药的剂量，可能对预防心血管事件有益，血清C反应蛋白浓度在判断心绞痛和心肌梗死患者病情的稳定性及严重程度上具有重要的临床价值[15]。本研究结果显示，不稳定心绞痛患者血清C反应蛋白较健康对照组明显升高，这也提示血清高C反应蛋白水平与炎症的程度存在关系。经过14 d的阿托伐他汀治疗，两组C反应蛋白均有所下降，40 mg组的下降幅度较大，两组下降幅度值相比差异具有统计学意义。40 mg组的治疗效果优于20 mg组。将治疗前患者C反应蛋白和血脂各项指标做单因素线性回归分析显示，治疗前C反应蛋白和血清TC、TG、LDL-C、HDL-C之间不存在线性相关性。不稳定心绞痛患者C反应蛋白和不同冠脉病变主要动脉狭窄支数组间差异均无统计学意义。

血清淀粉样蛋白A是一种小分子载脂蛋白，主要来源于肝脏，在肝外细胞中也有表达。血清淀粉样蛋白A作为一种炎症标志物，在正常条件下值为0～0.78 mg/ml，但它在炎症发生时可以增高1 000倍以上。Johnson等[14]做的妇女缺血症状评估研究显示，血清淀粉样蛋白A类似高敏C反应蛋白与心血管事件存在独立、强烈的关联。血清淀粉样蛋白A可作为冠心病的独立危险因素，对预测3年心血管事件发生率敏感度高。本研究中不稳定心绞痛患者血清淀粉样蛋白A浓度明显升高表明在不稳定心绞痛患者体内存在有一定程度的炎症状态。在不稳定心绞痛患者中血清淀粉样蛋白A水平与冠状动脉病变支数无相关性，提示血清淀粉样蛋白A水平反映冠状动脉斑块的不稳定性或炎症状态。本研究结果显示，20 mg常规阿托伐他汀短期治疗后，血脂各项指标改善无统计学意义(P＞0.05)。而治疗后血清淀粉样蛋白A水平明显下降(P＜0.05)。40mg大剂量组治疗后血脂相关指标和血清淀粉样蛋白A均明显降低(P＜0.05)。不稳定心绞痛患者应用较大剂量阿托伐他汀比常规治疗剂量能够显著降低血清淀粉样蛋白A、LDL-C、TC的水平，这表明大剂量的阿托伐他汀具有显著的降脂和抑制炎症的作用，这可使得较大剂量阿托伐他汀之后对不稳定心绞痛患者预后有积极作用。

他汀类药物抑制炎症等血管保护作用得到了许多临床试验的支持[16-17]。本研究中两组患者对阿托伐他汀治疗无特殊不良反应，两种剂量治疗期间未出现严重不适。40 mg较大剂量短期治疗，患者耐受较好，安全。因此，我们推荐不稳定心绞痛患者在早期应当使用较大剂量的阿托伐他汀进行降脂和抗炎治疗。

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