骨髓干细胞动员对下肢动脉闭塞症腔内治疗后再狭窄的预防

仝现州 侯国欣 仝麟龙 刘 磊 韩文豪

郑州人民医院血管外科 郑州 450003

动脉硬化闭塞症是当今世界上致死、致残的首要病因之一，近年来，随着腔内治疗技术的发展，以经皮血管腔内成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)和支架植入术为代表的血管腔内治疗下肢动脉闭塞症(arterio sclerosis obliterans，ASO)的应用越来越广泛，取得了满意的近期治疗效果［1］。但是再狭窄成为困扰业内的一个难题。2004－09—2009－09，我们对87例下肢动脉硬化闭塞症患者进行腔内闭塞段支架植入术，其中45例围手术期行自体骨髓干细胞动员，加速植入支架腔内内皮化进程，取得较好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 87例病人中，双下肢18例，单肢69例，共肢体105条。髂动脉短段病变(TASCA)27例，27条肢体，髂动脉以下病变60例，78条肢体。其中男56例，女31例，年龄37～89(平均64.6)岁。伴有高血压62例，糖尿病51例，高血脂80例，吸烟40例。严重间歇性跛行21例，静息痛36例，足部溃疡32例，足部坏疽15例。

1.2 治疗方法 按入院先后顺序随机分为2组。治疗组在支架植入前行自体骨髓干细胞动员。术前3 d使用粒细胞集落因子(rhG－CSF)吉赛欣针400～600 μg，1 次/d，皮下注射，使周围血WBC≥30×109个/L，同时皮下注射低分子肝素钠针5000万U，1次/12 h，以防心脑血管意外发生［2］。当外周血WBC≥30×109个/L时，根据病变选择相应的支架通过介入的方式植入，并进行抗血小板和内科伴随病的治疗。对照组仅按相应病变植入支架，并进行抗血小板和内科伴随病的治疗。

2 结果

2 组病例在术后(D0)、1(D1)、3(D2)、6(D3)、18 个月(D4)，分别行64排CT病变部位血管成像，以管腔不小于术后90%为通畅。计算方法为:［D0－(D0－D1)］/D0×100%，［D0－(D0－D2)］/D0×100%，［D0－(D0－D3)］/D0×100%，［D0－(D0－D4)］/D0×100%。治疗组1个月通畅率100%、3个月通畅率100%、6个月通畅率96%、18个月通畅率92%，无不良症状发生。对照组1个月通畅率100%、3个月通畅率81%、6个月通畅率76%、18个月通畅率56%，并且伴发相应的临床症状1年内再手术干于8例(19.05%)，3 a内再手术干于14例(33.33%)。用SAS统计软件分析处理，P＜0.05，差异有统计学意义。治疗结果见表1。

表1 2组相关指标的对照随访统计表

3 讨论

下肢动脉硬化闭塞症的墙内治疗效果，病变的部位不同，对腔内治疗的远期效果有重要影响，如髂动脉腔内治疗远期效果优于股腘动脉及膝以下动脉。Leville等［3］报道一组89例髂动脉闭塞的患者行腔内治疗，其3 a的一期通畅率为76%，保肢率为97%。疗效与主髂动脉旁路手术相同，但因为手术治疗有较高的并发症和病死率，髂动脉病变的腔内治疗被广泛接受。而一项荟萃分析显示股腘动脉经皮腔内血管成形(percutaneous translumial angioplasty PTA)后1、5 a的通畅率仅为59%积45%。腹股沟韧带以下腔内治疗的远期通畅率低于旁路手术，导致股腘动脉段腔内治疗后远期通畅率不高的原因与病变的性质、长度、股腘动脉所受的扭转、剪切力及骨骼肌压迫等有关。虽然股腘动脉腔内治疗远期通畅率低，远期疗效不如手术，但由于手术要求技术条件高、创伤大、腔内治疗仍为当前首选［4］。

根据泛大西洋协作组织专家共识(Trans Alantic Inter－Society Consensus，TASC)对下肢动脉硬化闭塞症的分型，TASC A型较TASC B型有较高的通畅率，而TASC B型又优于C及D型，同样，TASC D型一期通畅率低于 TASC A，B，C 型［5］。一般认为，TASC A、B和部分C型采取腔内治疗，D型病变采取手术治疗。但目前国内外的实际情况是:即使C、D型病变，多数血管中心仍首选腔内治疗，这可能同血管外科医生的技术要求高、病人对创伤接受和认知度有关。Tsetis等［6］报道，髂动脉狭窄性病变的5 a一期通畅率为54%～92%，闭塞性病变的一期通畅率为48% ～85%。Pulli等［7］报道一组髂动脉闭塞性病变和狭窄性病变的远期通畅率却发现:闭塞组5 a一期通畅率82.4%，狭窄组77.7%，2组比较差异无统计学意义。但是5 a累计再干预率闭塞组仅为2.5%，狭窄组却高达12.5%，2组比较差异有统计学意义;其认为可能的原因是狭窄性病变为局段性病变，支架放置的数量少及支架覆盖动脉段较短等因素有关。

任何分型均有其局限性，TASC分型仅强调病变的解剖因素，并未强调血流动力学对远期通畅率的影响。如果流出道较差，腔内治疗的远期通畅率也不高。Abularrage等［8］报道一组单一腓动脉和单一胫后动脉下肢动脉严重缺血病例腔内治疗5 a一期通畅率分别为(26±6.8)%及(30±7.6)%。Hasaanadka等［9］的研究显示股腘动脉腔内治疗长期通畅率受血流动力学指标影响，认为腔内治疗前踝肱指数(ankle brachial index，ABI)大于0.5比小于0.5的有较长的远期通畅率，有一条或多条通畅的胫部流出血管，趾压＞50 mmHg有较好的远期通畅率。动脉硬化闭塞症往往是全身性疾病在某处血管的严重表现。下肢动脉的责任区域的预后及生活质量取决于治疗后的中远期通畅率［10］。对于部分的 TASC A、B、C、D 型病例或下肢缺血症状突然加重考虑在动脉硬化基础上继发血栓形成的患者，运用杂交手术或导管溶栓技术，具有较好的疗效。

大量的实验证明，内皮祖细胞(EPC)是血管内皮细胞的前体细胞，能够在体外试验和活体试验中分化成血管内皮细胞，促进缺血组织的血管重建［11］。EPC在骨髓中的含量最高，占单个核细胞(BM－MNC)总量的30%左右［12］。而且，已经证明，BM－MNC中包含的造血干细胞(HSC)、间质干细胞(MSC)在生血管内皮的过程中起着重要作用［13］。骨髓干细胞的移植或动员，不但可以使腔内治疗后支架腔内内皮化加速，而且可以使缺血的部位新生侧支循环，从而达到改善症状提高植入支架远期通畅率的效果。

针对股腘动脉及膝下动脉腔内治疗远期通畅率不高的难题，一些新的技术和材料逐渐用于临床，如斑块切除系统(Silver－Hawk、准分子激光治疗)、干细胞人工血管内皮化、干细胞支架内内皮化、基因引入治疗、近距离放射疗法、低温冷冻治疗、药物洗脱支架和球囊等等。这些新技术的应用对于提高远期疗效起到了积极的作用，但缺乏多中心、前瞻性、随机对照研究，其确切结论的得出仍有待长期的临床资料观察［14］。

控制发生心脑事件的危险因素。包括戒烟、控制高血压、控制血脂、控制血糖等。戒烟可改善间歇性跛行的症状，提高植入物的通畅率，持续吸烟使植入物的失败风险增加3倍，且吸烟程度越大风险越大［15］。虽然吸烟对腔内治疗的研究缺乏，但对减少腔内治疗后心血管病死率的角度来说，戒烟是非常重要的。在合并冠脉疾病的下肢动脉硬化闭塞症患者，采用血管紧张素转化酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)抑制剂和β受体阻断剂可增加预期寿命，而且不管有无高血压，ACE抑制剂可降低下肢动脉硬化闭塞症患者25%心血管事件发生率和病死率。鉴于此，虽然缺少抑制肾素血管紧张素对腔内治疗远期通畅率资料，但ACC/AHA推荐ACE抑制剂用于所有动脉硬化性血管疾病患者。血压的控制目标 ＜130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。所有周围血管病的患者即使血脂水平正常也应当进行降脂治疗。血脂控制指标:低密度脂蛋白胆固醇＜2.6 mmol/L，如果合并有症状的冠心病、糖尿病等高危因素，低密度脂蛋白胆固醇＜1.9 mmol/L，至少低密度脂蛋白胆固醇下降30% ～40%;高密度脂蛋白胆固醇 ＞1.0 mmol/L(男性 ＞1.2 mmol/L)，女性甘油三脂＜1.7 mmol/L。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)药物作为降低低密度脂蛋白的首选药物。此类药物可降低患者心血管方面病死率，降低严重肢体缺血腹股沟韧带下旁路手术围手术期病死率，降低支架植入后再狭窄发生率，改善间跛患者症状和抑制进展。糖尿病患者严重肢体缺血腔内治疗的远期疗效明显低于非糖尿病患者。糖化血红蛋白(HbAlc)降低1%，可以减少18%心梗、15%卒中、40%PAD发生率。HbAlc控制目标＜7%。

抗血小板药物可以降低下肢动脉硬化闭塞症患者心血管病的病死率，减少血管治疗后的再狭窄发生率。如无禁忌，所有下肢动脉硬化闭塞症无论手术以否，均需服用抗血小板药物。阿司匹林是目前研究最多的抗血小板药物，其不可逆抑制血小板环加氧酶，阻止TXA 2生成，减少血小板聚集。阿司匹林可以提高血管移植术后通常率，降低二次手术率，也可提高周围动脉腔内治疗通常率［16］。部分医生提倡术后两种抗血小板药物联用，可以提高远期通畅率，如氯吡格雷﹢阿司匹林或西洛他唑﹢阿司匹林，其理论依据主要是基于氯吡格雷联合阿司匹林合用(半年或更长时间)再长期服用阿司匹林，在冠脉支架术后取得了明显的远期效果。

术后随访:虽然现在国内对腔内治疗随访频率和次数还没有统一方案和标准，但常规的做法是:术后3、6、12个月各随访一次，以后每6个月一次的长期随访。随访项目包括:临床症状、ABI、CTA、MRA、血管多普勒等。对于症状复发、ABI降低大于0.15，彩超收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)＞300 cm/s的患者，认为再狭窄严重需再次手术，对于一些肢体严重缺血，有静息痛及溃疡的患者PSV＞240 cm/s，也有再次手术的指征。但再次手术前还需更为详尽的评估。

当然，从根本上提高腔内治疗的远期疗效的方法是针对动脉硬化病因的治疗。而术前合理选择患者，治疗和控制危险因素，术后规范用药和密切随访，是目前提高腔内治疗远期疗效的切实可行的方法。

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