氟尿嘧啶缓释植入剂治疗卵巢恶性肿瘤近期疗效观察

鲁景元 韩克

近年来卵巢恶性肿瘤的发病率呈上升趋势，由于至今仍缺乏有效的早期诊断方法，其总体5年生存率无明显提高，长年徘徊在25%～30%［1］。2005年全美估计有22220 例新发卵巢恶性肿瘤病例，其中约有16210 例死亡［1］。5-氟尿嘧啶(5-Fu)的固体缓释植入剂正逐步得到广大临床工作者认可，在胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌等的治疗中均有应用［2－6］。术中即时植入 5-Fu缓释植入剂对于胃肠道肿瘤［7］、乳腺癌［8］等的安全性及近期疗效，已有一定数量的文献报道，但关于卵巢恶性肿瘤缓释植入药物治疗的相关报道不多。本文旨在初步观察及总结5-Fu缓释植入剂治疗卵巢恶性肿瘤的近期疗效，为临床应用提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2005年1月至2009年10月鼓楼医院妇科病区收治的原发性卵巢恶性肿瘤初治患者为研究对象。观察起始时间为各例患者术后第1天，截止时间为2010年10月31日。去除其中失访病例，94例均经术中快速冰冻组织病理检查及术后常规病理检查证实为原发性卵巢恶性肿瘤。按初次入院日期分治疗组(2006年9月至2009年10月)和对照组(2005年1月至2008年8月)。治疗组:49例，手术治疗结合术毕即时5-Fu缓释植入剂组织间植入，术后28 d接受常规化疗，年龄34～71岁，平均年龄(58±6)岁;对照组:45例，手术治疗，术后2周开始常规化疗，年龄35～74岁，平均年龄(56±7)岁。2组一般资料有均衡性。入组病例的肿瘤临床分期采用FIGO，2000 分期标准，见表1、2。

1.2 方法 患者入院后均行血常规、凝血常规、肝肾功能、心电图、X线胸片、妇科超声等常规系统检查以排除手术禁忌，手术前常规术前准备。早期患者(FIGO分期Ⅰ期、Ⅱ期)接受广泛全子宫加双附件切除和(或)盆腔淋巴结清扫;晚期患者(FIGO分期Ⅲ期、Ⅳ期)接受肿瘤细胞减灭术。治疗组释植入剂及其植入方法:所用5-Fu缓释植入剂(中人氟安)系芜湖中人药业有限责任公司生产，为圆柱型白色固体颗粒(0.8 mm×4.0 mm)，规格100mg/支。在常规广泛全子宫加双附件切除和(或)盆腔淋巴结清扫/肿瘤细胞减灭术后，将5-Fu缓释植入剂600mg植入到腹腔内可能发生转移的区域。植入部位:癌床剥离面、双髂动脉旁淋巴结处、游离盆腔内、游离腹腔内及大网膜等处。术后留置腹腔内引流管3～7 d(术后夹闭48 h后放开引流，若无需行其他化疗药物腹腔灌注，则1～2 d后拔除引流;若行腹腔灌注，则灌注后再次夹闭48 h放开引流，1～2 d后再拔除)。对照组术毕直接关腹不植入药物。治疗组患者在术后28 d开始第一次化疗，对照组术后14 d开始第1次化疗。术后化疗根据不同病理分型采用TP方案(紫杉醇+顺铂)、VBP方案(长春新碱+博莱霉素+顺铂)或CAP方案(顺铂+环磷酰胺+阿霉素)等常规一线化疗方案。2组均在第1次化疗后间隔21 d行后续化疗，不少于6次。

表1 研究对象临床病理类型

表2 入组病例临床分期 例

1.3 近期疗效监测指标

1.3.1 近期(12月内)影像学检查结果比较:通过盆腔超声检查、CT或MRI检查等影像学检查手段评价近期复发情况，比较2组间差别。由专业妇产科超声医师对所有患者术后化疗期间每21天左右，即每次入院化疗开始前，进行盆腔超声检查(术后第1次检查则为术后第1次化疗开始前，治疗组为术后28 d左右，对照组为术后14 d左右)。化疗结束且病情稳定患者，则每2个月门诊复查盆腔超声。盆腔内出现异常占位为阳性发现，若超声有阳性发现则及时行CT(或MRI)检查，否则分别在术后第1次化疗前、完成2次化疗和6次化疗后的第3周行CT(或MRI)检查，疗程＞6次者，最后1周期化疗结束后3周再加行1次CT(或MRI)检查，此后约每半年复查CT(或MRI)1次，取2组12个月以内影像学资料加以评价，比较2组间近期疗效差异。

1.3.2 血CA125、血清甲胎蛋白(AFP)水平比较:在卵巢癌各项监测指标中，CA125最为敏感，有报道81.0%的卵巢癌CA125为阳性，其阳性率和检测值均明显高于卵巢良性病变［9］。故所有患者术后每次化疗开始前抽取外周血测血CA125值，将35 U/ml作为临界值，取12月内检验结果作为指标比较并了解近期肿瘤标志物变化情况。

1.3.3 疗效评价:94例患者中，术后化疗前第一次影像学检查(CT或MRI)证实有瘤灶残余，且一般状况尚可，KPS评分≥50分，估计生存期半年以上者有57例，治疗组31例，对照组26例。比较57例患者中治疗组与对照组术后化疗近期疗效差别。每完成两周期化疗后评价疗效，评价在完成化疗后第3周进行，4周后复核。评价标准按欧洲癌症研究与治疗协会(EORTC)、美国国立癌症研究所(NCI)及加拿大国立癌症研究所(NCIC)所提出的抗肿瘤药对实体瘤客观疗效评定新标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1 版)。该标准规定:完全缓解(CR)指可见的病变完全消失，超过1个月;部分缓解(PR)指靶病灶的最长径总和缩小30%和30%以上超过1个月，最多选5个病灶;稳定(SD)指靶病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD;进展(PD)指靶病灶长径总和增加20%以上，并且其绝对值增加超过5 mm，出现新病变也视为PD。

1.4 统计学分析 应用PASW Statistics 18统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期(12个月内)影像学检查结果比较 术后6周2组均无肿瘤复发进展影像学证据。术后6周～12个月共发现盆腔内新发病灶或原有病灶增大者16例，其中治疗组5例，对照组11例。16例中有13例(治疗组3例、对照组10例)结合出现腹胀，腹部不适等临床症状，加之血CA125异常增高考虑为近期复发;另有3例患者(治疗组2例、对照组1例)，盆腔内瘤灶较前虽有所增大，但瘤灶长径之和增加小于20%，且3例患者近期(12个月内)一般状况均良好，超声检查提示周边无明显血流信号，未探及盆腔积液，CA125值正常，故未纳入近期复发统计数据内。

2.2 2组血CA125检查结果比较 术后6周2组血CA125值较术前均有不同程度下降，随访6周～12月发现血CA125高于正常并呈进行性上升趋势者为19例，治疗组6例，对照组13例。19例中有13例(治疗组3例、对照组10例)结合出现腹胀，腹部不适等临床症状，加之影像学有复发进展证据考虑为复发;2组发生率间差异有统计学意义(χ2=5.602，P＜0.05)。其余6例(治疗组、对照组各3例)无腹胀，腹部不适等临床症状，且经盆腔B超、CT影像学检查未发现肿瘤复发进展证据，统计时亦不纳入近期复发数据内。见表3。

表3 术后近期(12月内)进展复发情况 例

2.3 2组疗效比较 术后第1次行CT或MRI检查时发现有瘤灶或淋巴转移灶残余者57例，均完成化疗≥6个周期，无失访病例。57例患者中治疗组共31例，其中CR 13例，PR 14例，SD 3 例，PD 1 例，有效率(CR+PR)%为 87.10%(27/31);对照组共26例，其中CR 10例，PR 3例，SD 4例，PD 9例，有效率50.00%(13/26)，2 组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

3 讨论

卵巢恶性肿瘤患者术中即时植入5-Fu缓释植入剂:(1)有可能降低肿瘤近期(12个月内)复发，这在术后影像学、血液学结果及2组PD数据中均得到证实;(2)有可能提高治疗的有效率，即(CR+PR)的百分率，这主要得益于PR的提高，而两组间CR的比较无显著差异。

本研究数据提示术中即时植入5-Fu缓释植入剂有助于提高卵巢恶性肿瘤患者术后的近期疗效，这可能与术中即植入化疗缓释药物，实际上提前了化疗开始时间，对术后残留微病灶起到了早期杀灭和抑制作用，加之5-Fu缓释植入剂的持续作用，可能增加了术后前几次常规化疗的敏感性，故而使得近期疗效得到一定的提高。

术中即时植入5-Fu缓释剂至少可使卵巢恶性肿瘤患者临床近期获益。考虑到5-Fu缓释剂植入腹腔后有效血药浓度维持时间仍有限，理论上可以通过经体表腹腔穿刺再次或多次追加植药，以提高其中远期疗效。而再次植入时间、追加植入次数及剂量等具体数据尚需后续临床实验研究得出。

在重视术后化疗的同时仍应强调，对于卵巢恶性肿瘤来说，手术仍是首选且重要的治疗手段。现有的很多理论和实践证明，微小的残余瘤与改善患者的预后密切相关，Oksefjell等［10］报道卵巢癌手术的成功是决定卵巢癌预后的一个独立性因素。本研究观察结果亦表明术后无残留灶者预后明显好于有残留瘤灶者。因此，最大限度的肿瘤细胞减灭术在卵巢恶性肿瘤的治疗中是十分重要的。

1 Jemal A，Murray T，Ward E，et al.Cancer statistics，2005.CA Cancer J Clin，2005，55:10-30.

2 梁正，孙晓光.结直肠癌术中腹腔植入缓释氟尿嘧啶的临床研究.中国现代医学杂志，2009，19:3593-3597.

3 石树远，梁吉祥，郑广钧，等.缓释氟尿嘧啶与缓释顺铂粒子联合125I粒子治疗肺癌.医学综述，2009，15:1575-1577.

4 张亚，张长乐，黄道林，等.植入缓释氟尿嘧啶治疗乳腺癌的临床观察.安徽医药，2007，11:878-879.

5 袁绍纪，吕学明，李际文，等.显微手术切除联合瘤腔植入缓释氟尿嘧啶和125I治疗胶质瘤的临床观察.临床应用研究，2010，17:62-64.

6 黄健男，肖平，傅向军，等.间质化疗在头颈鳞癌放射治疗中的临床应用.中国医药导报，2008，5:44-46.

7 刘流，庄文，陈忠，等.消化道恶性肿瘤患者术中腹腔内植入5-Fu缓释剂的安全性研究.中国普外基础与临床杂志，2010，17:170-174.

8 朱德淼.缓释型氟尿嘧啶植入剂应用于乳腺癌改良根治的安全性.中国组织工程研究与临床康复，2010，14:1471-1474.

9 孙秀凤，刘洪彬.肿瘤五项标志物联合检测对诊断卵巢癌的临床应用价值.河北医药，2009，31:1517-1518.

10 Oksefjell H.Ovarian cancer stage IIic，consequences of treatment level on overall and progression-free survival.Eur J Gynaecol Oncol，2006，27:209-214.