拉米夫定联合复方鳖甲软肝片对乙型肝炎患者细胞因子及纤维化指标的影响

李学全

抗肝纤维化是治疗慢性乙型肝炎(CHB)的重点和关键。我们采用拉米夫定联合复方鳖甲软肝片治疗CHB 34例，观察其对CHB患者细胞因子和肝纤维化指标的影响，并与单纯拉米夫定治疗的34例进行同期对比观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年12月至2009年12月在我院门诊和病房观察的CHB患者68例，随机分为治疗组和对照组，每组34例;符合2000年西安会议修订的病毒性肝炎的诊断标准［1］。治疗组:男22例，女12例;年龄26～60岁，平均年龄(40±12)岁;病程 3～15年，平均(7.5±1.1)年。对照组:男23例，女11例;年龄27～62岁，平均年龄(41±11)岁;病程4～17年，平均(7.8±1.2)年。入选患者HBV DNA均为阳性，并经相关检查排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝炎及丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)等其他嗜肝病毒感染;排除近半年内使用过抗病毒及免疫调节药物的患者。2组一般资料具有均衡性。

1.2 治疗方法 治疗组应用拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司)100 mg/d，口服，同时使用复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞制药有限责任公司生产)，3次/d，4片/次。对照组服用拉米夫定100 mg/d，2组疗程均为12个月。

1.3 观察指标 治疗前后采集清晨空腹静脉血，分离血清，置于－70℃冰箱中保存备用。常规检测肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)、乙肝五项指标、HBV-DNA;血清细胞因子白介素1(IL-1)、转化生长因子-β1(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)检测采用放射免疫法测定，试剂盒购自上海海军医学研究所。检测时均按试剂盒说明操作。

1.4 统计学分析应用SPSS 12.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清学指标改变比较 2组ALT复常率、HBeAg/HBeAb血清转换率及HBV-DNA阴转率的差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

表1 2组治疗后血清学指标改变比较 n=34，例(%)

2.2 2组治疗前后血清细胞因子变化比较 与治疗前比较，2 组IL-1、TGF-β1、TNF-α 水平均明显降低(P ＜0.05)，治疗后治疗组血清中IL-1、TGF-β1、TNF-α等细胞因子比对照组降低更明显(P ＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清细胞因子水平比较 n=34，ng/ml，

表2 2组治疗前后血清细胞因子水平比较 n=34，ng/ml，

注:与治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 IL-1 TGF-β1 TNF-α治疗组治疗前 302±95 285±51 187±36治疗后 197±69*# 170±40*# 82±30*#对照组治疗前 311±90 284±53 180±38治疗后 265±78* 212±52* 128±42*

2.3 2组治疗前后血清纤维化指标变化比较 与治疗前比较，2组肝纤维化指标HA、LN、PCⅢ、ⅣC均明显降低(P ＜0.05)，治疗后治疗组血清中HA、LN、PCⅢ、ⅣC指标比对照组降低更明显(P ＜0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清肝纤维化指标比较 n=34，ng/ml，

表3 2组治疗前后血清肝纤维化指标比较 n=34，ng/ml，

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 HA LN PCⅢ ⅣC治疗组治疗前 398±125 403±56 356±33 359±64治疗后 127±65*# 171±35*# 132±34*# 130±33*#对照组治疗前 403±117 398±64 327±41 340±74治疗后 287±70* 299±44* 278±43* 269±36*

3 讨论

我国肝纤维化多见于CHB，而且肝纤维化及早期肝硬化是可逆的。因此，防止肝纤维化并延缓其发展，对改善慢性肝病患者的预后意义重大。肝纤维化主要是在某些病理状态下，早期由各种因素造成组织细胞的损伤和炎症，随着损伤的持续和炎症的慢性化以及多种细胞及细胞因子、自由基之间的相互作用，最终导致肝内细胞外基质(ECM)合成与降解失衡，表现为大量ECM的沉积，形成肝脏的纤维化。CHB病毒的持续存在使患者体内的细胞因子网络调节失常，由免疫细胞合成、分泌的TNF-α、IL-1和TGF-β1等细胞因子在肝纤维化发生发展过程中起重要作用［2］。

拉米夫定对DNA多聚酶的结合和抑制作用较强，能有效地抑制HBV复制，降低肝脏星形细胞的活动及肝内胶原合成酶的活性，对肝硬化早期有一定逆转作用［3］。其具有抗病毒能力强、价格低廉等优点，是我国目前使用最多的核苷类药物。但也存在停药后易复发、发生病毒变异及耐药、抗纤维作用可能有限等缺点［4］。复方鳖甲软肝片是被证实有效缓解肝纤维化及早期肝硬化进展的中成药，由鳖甲、赤芍、冬虫夏草、三七、紫河车、连翘、当归、莪术、党参、黄芪等中药组成。动物实验证实，该药对肝纤维化早期有明显阻断作用，并有抑制肝星状细胞增殖和转化之功能，可减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白在Disse腔内过量沉积，溶解和吸收已形成的肝纤维化。目前，国内很多肝病专家、学者应用复方鳖甲软肝片治疗肝硬化的过程中，都证实复方鳖甲软肝片具有抗肝纤维化的作用，且临床使用未见明显不良反应［5，6］。

本研究显示，将复方鳖甲软肝片联合阿得福韦酯治疗CHB纤维化患者，对照组与治疗组在治疗前后的ALT复常率、HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV-DNA阴转率的比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明联合治疗能显著抑制HBV复制，控制病毒血症的同时能更加有效地改善肝功能。血清细胞因子TNF-α、IL-1和 TGF-β1 及纤维化指标 HA、LN、PCⅢ、ⅣC 的变化是与肝脏纤维化的程度密切相关，动态观察治疗前后2组血清细胞因子及纤维化指标的变化，发现治疗组的细胞因子及肝纤维化指标降低明显(P＜0.05)，显示出复方鳌甲软肝片联合拉米夫定肯定的抗纤维化疗效，阻断和治疗CHB肝纤维化，具有良好的预防及改善作用。

1 中华医学会传染病和寄生虫学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8:324-329.

2 Wynn TA.Cellular and molecular mechanisms of fibrosis.J Pathol，2008，214:199-210.

3 Bourlière M，Kahloun A，Gascou-Tessonnier G.Analogs and fibrosis regression in hepatitis B.Gastroenterol Clin Biol，2009，33:923-929.

4 Valery K，Monica Y，Ross A，et al.Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis.Cell，2008，134:657-667.

5 钱静，段毅力，刘秀英.复方鳖甲软肝片联合核苷类药治疗慢性乙肝对肝纤维化影响的临床研究.胃肠病学和肝病学杂志，2009，18:165-166.

6 陆宁，徐园，程伟妮.阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝纤维化临床观察.中西医结合肝病杂志，2010，20:209-211.