西地那非治疗肺动脉高压疗效和安全性的初步观察

王四海

北京军区总医院呼吸内科，北京 100700

肺动脉高压是临床中常见的心肺血管疾病之一，该病的致残率及病死率均较高，且目前肺动脉高压患病率逐年增加。由于对肺动脉高压的发病机制不清和缺乏有效的肺血管扩张药物，肺动脉高压的治疗仍然是困扰临床医生的难题。目前治疗肺动脉高压的三条主要途径是[1]：一氧化氮途径、内皮素途径以及前列环素途径。西地那非是近来发现治疗肺动脉高压的一个热点药物。研究表明，西地那非能扩张肺血管并能增加一氧化氮扩张肺血管的作用，也能预防停用一氧化氮后肺动脉高压的反弹。2005年6月，美国食品药品管理局批准西地那非可用于治疗肺动脉高压，为肺动脉高压的治疗带来了新的希望。本研究通过对接受西地那非治疗的肺动脉高压患者进行随访评估，探讨西地那非治疗肺动脉高压患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

笔者收集我院2009年5月～2011年10月在我院就诊的肺动脉高压患者56例，其中男11例，女45例，年龄18～65 岁，平均（31±11）岁。

1.2 方法

1.2.1 用药方法、疗程 让患者口服西地那非25 mg，服用方法：每日3次，共12周，空腹服用，饭前1 h左右服用。

1.2.2 基准评估 要求所有患者并行体检的标准治疗的历史，功能分级评估，在病例报告表记录所有患者的基线数据的收集，包括肺动脉高压的诊断，病史（症状、主要临床症状类型的时间、基础课、家族病史、减肥药口述史、静脉血栓形成的历史、静脉曲张历史、口服避孕药史、流产史），体格检查（颈静脉怒张、水肿或腹水），血液（红细胞计数、血红蛋白、白细胞、血小板），凝血分析标准化比值（INR），生化（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、尿素氮和肌酐），WHO功能类的肺动脉高压，6 min步行距离，博格呼吸困难评分，完成（平均右心房压力、右心室舒张末压、平均肺动脉压、心输出量、心脏指数、肺总阻力和混合静脉血氧饱和度）的血流动力学数据。右心导管检查的路径：通过右锁骨下静脉插管，给作为礼物浮动四腔和左主肺动脉，右肺动脉，并测量血压的各个部分。

1.3 评价标准

治疗前后对所有患者进行疗效评价，主要评价指标包括：6 min步行距离和Borg呼吸困难指数[2]，血流动力学指标（右房室舒张压、脉动脉平均压、心输出量、心指数、全肺阻力、右房压和混合静脉血氧饱和度），血常规和血生化指标（红细胞、血红蛋白、国际化标准比值、天冬氨酸转氨酶、白细胞、血小板、丙氨酸转氨酶）[3]。

1.4 统计学方法

本组数据采用SPSS 11.0进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6 min步行距离和Borg呼吸困难指数

治疗 12 周后，6 min 步行距离由（352±80）m 增加至（396±78）m；差值为（44±70）m（P ＜ 0.01）。 而 Borg呼吸困难指数，基线为（2.7±1.3），12 周为（2.5±1.5），差值为（-0.2±1.8），差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 治疗前后血流动力学指标改善

治疗后12周患者的右房室舒张压、脉动脉平均压、心输出量、心指数、全肺阻力较治疗前显著改善（P＜0.05）。而右房压和混合静脉血氧饱和度较治疗前无显著改善（P＞0.05）。见表1。

2.3 治疗前后血常规和血生化结果比较

治疗后12周患者的红细胞、血红蛋白、国际化标准比值、天冬氨酸转氨酶与治疗前有显著性差异（P＜0.05）。而白细胞、血小板、丙氨酸转氨酶与治疗前无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

3 讨论

近年来，针对肺动脉高压发病机制（抗增殖、改善内皮功能）的药物治疗取得明显效果。这些靶向治疗药物主要包括前列环素类、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。前两类靶向治疗药物价格昂贵，我国肺动脉高压患者难以承受。而5型磷酸二酯酶抑制剂价格相对便宜，方便使用[4]。西地那非是一种选择性的磷酸二酯酶抑制剂，通过增加肺血管中环磷酸鸟苷 （cGMP）的浓度使内源性的一氮化氮增多，从而起到扩张血管的作用，以往被广泛用于治疗男性性功能障碍，近年来有研究报道它还可以用于治疗肺动脉高压[5]。虽然有国外大型多中心随机双盲、安慰剂对照试验确认美国食品和药物管理局正式批准其用于治疗肺动脉高压肺动脉高压西地那非的疗效和安全的治疗方法，但西地那非在中国仅注册适应证是治疗男性勃起功能障碍，并无肺动脉高压的适应证[6]。上基于循证医学证据和准则西地那非治疗肺动脉高压的国内国外应用的临床医师较为常见。研究表明西地那非作为一种高选择性的肺血管扩张药，其应用于治疗肺动脉高压时对性功能的影响令人关注，目前的研究均未报道西地那非对肺动脉高压患者的性功能产生影响[7]。西地那非能够有效地降低肺动脉压力和肺循环血管阻力，提高心输出量和心脏指数，改善心功能，对体循环不会造成不良影响，西地那非已经应用于各种类型的肺动脉高压的治疗[8]。

表1 肺动脉高压患者西地那非治疗前后血流动力学资料及比较（x±s）

表2 肺动脉高压患者西地那非治疗前后血常规和血生化结果比较（x±s）

本研究以6 min步行距离和WHO肺动脉高压功能分级作为主要评价终点，血流动力学等指标和临床恶化情况的时间作次要评价终点，结果显示，西地那非治疗12周可改善肺动脉高压患者活动耐力及血流动力学指标，明显增加6 min步行距离及功能分级，降低肺动脉平均压、全肺阻力；使心输出量升高、心指数增加；症状较前有改善，血生化指标无明显变化，患者耐受性较好，无严重不良事件。本研究结果显示，西地那非治疗中国肺动脉高压患者安全有效。

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