曲克芦丁注射剂致76例不良反应文献分析

2012-05-30曾聪彦

中国合理用药探索 2012年7期

曾聪彦

（广州中医药大学附属中山中医院，广东中山528400)

曲克芦丁注射剂系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。曲克芦丁注射剂目前有注射液和粉针剂2种，又名维脑路通、羟乙基芦丁等，该注射剂临床广泛应用于缺血性脑血管病（如脑血栓形成、脑栓塞）、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等。随着临床应用范围的扩大，以及人们对中药引起的药品不良反应（ADR）重视程度的提高，近年来，有关曲克芦丁注射剂致ADR的报道日渐增多，其中也不乏一些严重的ADR。为探讨其ADR发生的一般规律和特点，本文通过检索文献，对其ADR进行了调查分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

利用中国知网（CNKI）以及万方数据，以“曲克芦丁”、“维脑路通”、“羟乙基芦丁”、“过敏”、“不良反应”等主题词进行检索，查阅相关原始文献，对1984年1月 -2011年12月间国内公开发行的医药期刊上有关曲克芦丁注射剂所致ADR进行统计，剔除同一病例在不同期刊内重复报道和综述性的文献后，共查阅到相关文献60篇，共计76例。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对以上76例ADR病例文献报道按所涉及的患者情况、用药情况、ADR发生情况等进行统计与分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布

在所收集到的76例ADR病例中，男性40例（52.63%），女性36例（47.37%）。年龄最小者14岁，最大者86岁。各年龄组病例数及构成比见表1。

2.2 原患疾病及药物过敏史

原患疾病分布情况见表2。

76例ADR病例报道中，提及既往无药物或食物过敏史者20例（26.32%），有过敏史者3例（3.95%），文中未提及过敏史或过敏史不详者则达 53例（69.73%）。

表1 各年龄组病例数及构成比

表2 原患疾病分布

2.3 用药方法与剂量及合并用药情况

76例报道中，均为静脉滴注，其中有50例以葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液为稀释剂，9例以氯化钠注射液为稀释剂，3例以羟乙基淀粉40为稀释剂，以右旋糖酐40葡萄糖注射液、盐酸倍他司汀氯化钠注射液为稀释剂各有2例，10例稀释剂不详。在合并用药方面，单一用药有57例，占75%；联合用药有10例，占13.16%；9例不详，占11.84%。在10例联合用药中，与胞磷胆碱合用有6例，与复方丹参注射液合用有3例，1例与维生素C合用。在用量方面，除5例不详外，每次用量为0.4 g或0.4 g以下的有37例，每次用量为0.42～0.6 g的有 21例，每次用量为 0.8～1 g的有11例，每次用量为1 g以上的有2例。

2.4 ADR发生的时间及预后

在76例ADR中，用药中出现ADR有56例（73.68%），用药后出现 20例（26.32%）；而首次用药即出现反应有60例（78.95%），连续用药2次以上才出现反应的有16例（21.05%）。静脉滴注给药出现ADR最快为首次使用后的0.5 min即出现，最迟为连续用药至第12天后才发生ADR。具体分布情况见表3。

表3 曲克芦丁注射剂致ADR时间分布

2.5 ADR类型及临床分布

曲克芦丁注射剂所致ADR类型与临床分布见表4，从表4中可知：变态反应居ADR的首位，其次为对呼吸、消化、神经等系统的损伤。

表4 曲克芦丁注射剂致ADR类型及临床分布

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

从目前所收集资料来看，曲克芦丁注射剂所致ADR与性别没有显著关系，男女比例相近，这与有关文献报道的其他中药注射剂如红花注射液[1]、灯盏花素注射剂[2]等致ADR的男女比例基本一致。从年龄分布来看，曲克芦丁注射剂所致ADR的构成比在50岁以上中老年组中偏高，共56例（73.68%），这与有关文献报道的其他中药注射液如三七总皂苷类注射剂[3]、藻酸双酯钠注射剂[4]等致ADR主要发生在40岁以上中老年组基本一致，出现中老年患者例数较多可能与曲克芦丁注射剂适应证的人群分布和老年人自身存在不同程度的脏器功能减退有关，提示临床应重点观察该类人群在应用该药时的反应。

3.2 ADR与原患疾病及过敏史的关系

76例病例中绝大部分原发病为脑梗塞、脑血栓、脑动脉硬化等缺血性脑血管疾病，这与曲克芦丁注射剂主要适应证为缺血性脑血管病（如脑血栓形成、脑栓塞）、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎等疾病有关，故该类患者用药频次较高，发生ADR的概率也偏高。曲克芦丁注射剂所致ADR主要表现为变态反应，而有过敏性疾病和药物过敏史的患者更易发生药物变态反应，本文所收集的76例中既往有药物或食物过敏史者3例，无药物过敏史者20例，而文中未提及者达53例（但并不表示无过敏史）。说明临床医护人员可能没有充分重视患者过敏史或ADR报道质量有待提高。

3.3 ADR与给药方案的关系

对曲克芦丁注射剂致ADR用药情况统计显示，76例患者均为静脉滴注，除10例选择的稀释剂不明确外，其余66例病例中绝大部分能按说明书的要求选择葡萄糖注射液、氯化钠注射液、右旋糖酐40葡萄糖注射液作为稀释介质予单独静脉滴注，但也有少部分选择与羟乙基淀粉40或盐酸倍他司汀氯化钠注射液为稀释剂，且有10例分别与胞磷胆碱、复方丹参注射液、维生素C药物配伍混合后同瓶静脉滴注，其中有1例为曲克芦丁注射剂1.0 g与胞磷胆碱0.75 g加入羟乙基淀粉40中同瓶混匀后静滴，最后导致过敏反应[5]。使用非说明书推荐稀释溶媒是否会增加ADR的发生有待考察，但本品与其他药物同瓶混合使用则应禁止，有文献[6]报道曲克芦丁注射剂与环丙沙星注射液混合后即刻可出现褐色混浊。另还有文献[7]报道曲克芦丁注射剂在碱性溶液中会发生变化，提示此药不宜与碱性药配伍。在用量方面，虽然大部分病例均能严格按其说明书推荐的静脉滴注剂量（0.4 g/次）使用，但也有35例每次用量大于说明书规定的0.4 g，且有13例用量为0.8 g以上，超说明书使用量的1倍，如1例73岁女性患者首次就用曲克芦丁注射剂1.6 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，最后导致小脑出血[8]。另有1例34岁女性患者首次使用曲克芦丁注射剂达2 g，于静脉滴注3～7 min时即发生过敏性休克[9]。以上情况说明临床应用该药时常会随意增大剂量，这种做法无疑增加了风险，特别是对该药耐受力差的老年人易致ADR，建议其用量应逐渐由小剂量开始慢慢增加，切不可首次就大剂量使用。

3.4 ADR与发生时间的关系

76例ADR中，有60例为首次用药即出现反应（78.95%），且有44例是在用药过程中的前30 min内发生，最快可在0.5 min之内出现。说明曲克芦丁注射剂所致ADR多在短期内发生，主要为速发型，提示临床医护人员应重点观察用药过程中前30 min内的临床反应，及早发现，及时处理，防止严重ADR的发生。另外，本次病例统计显示，连续用药2次以上才出现反应的有16例（21.05%），表明其ADR也可存在一定的潜伏期，因而临床医护人员不仅要对患者首次使用该药的用药过程密切观察，对于已连续多次使用该药后的用药过程也应密切注意。

3.5 ADR的临床表现特点及发生机制

由表4可知，曲克芦丁注射剂所致ADR涉及人体多个器官、系统，临床反应复杂多样，主要涉及变态反应和对呼吸、消化、神经等系统的损伤，其中，以变态反应最常见。

3.5.1变态反应

变态反应为曲克芦丁注射剂最主要的ADR，有43例，占56.58%，包括一般过敏反应、过敏性休克、皮疹、发热、寒战、中毒样疱疹、剥脱性皮炎，其中以过敏性休克最多，一般过敏反应次之，皮疹、发热、寒战、中毒样疱疹、剥脱性皮炎较少。过敏性休克为曲克芦丁注射剂严重ADR，因其反应急、来势凶，在临床上应注意及时进行抢救，以减少意外的发生。一般过敏反应、皮疹、发热、寒战、中毒样疱疹、剥脱性皮炎症状一般相对较轻，对机体损害较小，大多数经对症处理或仅仅停药后，在数十分钟至数天内即可恢复。曲克芦丁注射剂致过敏反应原因可能与该制剂本身成分有关，曲克芦丁是一种半合成的黄酮类化合物，通过将芦丁羟乙基化而得的反应产物为多种混合物，易成为抗原，进入人体后易与结合在其表面的IgE抗体发生特异性反应，释放致敏活性物质，引起过敏反应。其次与制剂生产工艺有关，在提取过程中所含杂质未被完全去除，可能成为致敏原，引起多种类型的ADR。

3.5.2呼吸系统损害

呼吸系统损害所占比例虽然仅次于变态反应，但较少，只占7.89%，常表现为喉头水肿、哮喘、急性呼吸窘迫综合征。本次病例统计显示，曲克芦丁注射剂致呼吸系统损害多为用药后的前30 min内发生，表明曲克芦丁注射剂所致呼吸系统损害多为速发型，应重点观察首次用药后前30 min内对呼吸系统损害，且有1例70岁男性患者静滴本品后致哮喘死亡[10]，应引起临床对本品致呼吸系统损害的重视，对有哮喘病史或支气管炎史的患者应尽量避免使用本品。

3.5.3消化系统损害

消化系统损害有5例，占6.58%，其中胃肠系统反应有2例，临床表现为腹痛，伴恶心、呕吐，均为用药后10 min内即发生，经对症处理后缓解也较迅速。另3例为肝胆系统反应，临床表现为肝功能异常或溶血性黄疸，多为用药后第2天或数天后发生，其致病机制有待进一步研究。

3.5.4神经系统损害

神经系统损害有5例，占6.58%，临床表现为精神异常、头痛、梦游等，多在连续用药后数天发生，表明曲克芦丁注射剂致神经系统损害多为迟发性ADR。其诱发头痛的机制可能与曲克芦丁注射剂有扩张血管作用，造成颅内压增高有关。其致梦游的机制可能与曲克芦丁注射剂能对抗5-羟色胺和缓激肽的一些生理功能有关[11]。其致精神异常的机制有待进一步研究。

3.5.5泌尿系统损害

泌尿系统损害有5例，占6.58%，临床表现为排尿困难、尿潴留，均为用药后发生。曲克芦丁注射剂致排尿障碍的机制与曲克芦丁注射剂有扩张血管作用，加重前列腺充血，造成尿道受压有关[12]。

3.5.6心脑血管系统损害

心脑血管系统损害有4例，占5.26%，其临床表现有急性脑水肿、小脑出血、心房纤颤、脑梗塞症状加重。曲克芦丁注射剂致急性脑水肿的机制与曲克芦丁注射剂致过敏有关，加重脑功能紊乱，如葡萄糖原、酶代谢障碍以及电解质和酸碱平衡紊乱等，这些改变可使脑细胞内渗透压增加和血脑屏障通透性改变，导致脑水肿[13]。其致小脑出血可能是由于该患者使用超大剂量药物，引起凝血机制下降，毛细血管过度扩张所致有关[8]。其致心房纤颤的机制也可能曲克芦丁注射剂浓度过高引起血流动力学改变有关[14]。其致脑梗塞症状加重的机制可能与曲克芦丁注射剂引起脑出血有关[15]。

3.5.7五官系统损害

五官系统损害也有4例，占5.26%，其临床表现有双眼不适、眼痒、眼睑水肿或口周红斑。其中眼损害有3例，均为用药过程中前20 min内发生，其作用机制尚不清楚。口周损害只有1例，经对症处理后很快即恢复。

3.5.8 ADR其它主症

除以上涉及的ADR主症外，曲克芦丁注射剂致ADR中还有乏力、嗜睡2例、电解质紊乱1例、肌肉刺痛1例，虽然报道例数少，但也可导致较严重系统器官损害，同样应引起注意。

综上所述，曲克芦丁注射剂所致ADR可累及机体多个器官系统，临床表现亦复杂多样，主要表现为变态反应，其中以过敏性休克及一般过敏反应最为常见。为减少曲克芦丁注射剂的临床ADR，应重视以下多方面问题：①应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量应用，浓度不宜过高，以减少药源性毒性反应的发生。②用药前仔细询问有无家族过敏史和既往药物过敏史，对使用曲克芦丁注射剂曾发生过敏反应的患者应禁止使用，其他过敏体质患者（对其他药品或物质产生过敏反应的患者）应谨慎用药，如需用药，应在用药过程中对患者进行密切监测。③本品应单独给药，尽量避免联合用药，忌与碱性药物配伍；不宜与环丙沙星注射液等药物配伍。④医院应加强对注射剂的风险管理。对首次用药的患者，应加强用药监护（特别是用药30 min内）。静脉滴注时要从缓慢滴速开始，待机体适应后再逐渐加快滴速。在输注过程中，一旦出现过敏反应，应立即停药，视症状采用抗组胺药物及肾上腺皮质激素类药物等对抗，做好抢救措施。

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