复方氟康唑软膏对家兔皮肤的刺激性观察

郝智慧，张瑞丽，刘元元，邱 梅，沈 巍，庞云露，崔亮亮

(1.青岛农业大学化学与药学院，山东青岛 266111;2.青岛康地恩药业股份有限公司，山东青岛 266061)

临床调查研究发现，目前对宠物耳道真菌感染具有良好治疗效果的药物极少。为丰富临床用药，我们研制了新的复方制剂——复方氟康唑软膏，主要成份为三唑类抗真菌药物氟康唑、氨基糖苷类抗生素硫酸新霉素和肾上腺糖皮质激素曲安奈德［1－3］。该组方能够有效控制动物耳道挠痒症，使用于皮肤及耳道表面，可有效舒解炎症反应及止痒。为了解新制剂在外用给药过程中对皮肤的刺激性，用家兔进行了如下试验。

1 材料与方法

1.1 实验器具 剪毛剪、砂纸、纱布、胶带等。

1.2 实验药物 受试药品:复方氟康唑软膏，批号20081021，由青岛康地恩药业股份有限公司提供，淡黄色软膏。对照药品:复方制霉菌素软膏(Oridermyl)，批号200704121，法国威隆制药。

1.3 实验动物 成年健康白色家兔8只(2 kg左右)，雌雄各半，由扬州大学医学院提供。

1.4 试验方法

1.4.1 家兔皮肤准备［4］给药前24 h将背部两侧去毛，范围约占整个体表面积的10%(约150 cm2)，去毛后24 h检查去毛皮肤。家兔皮肤分为两种情况，一种为皮肤无损伤，该类家兔做完整性皮肤试验组;一种为皮肤有损伤，将去毛消毒皮肤用砂纸磨擦，以微渗血为度，两侧破损程度基本一致，此类家兔做破损性皮肤试验组。

1.4.2 试验方法 试验采用左右侧自身对比，一侧为对照组，另一侧为试药组。将受试物1 g涂于左侧受试区，右侧涂等量的复方制霉菌素软膏或滴生理盐水作为对照，并采用无刺激纱布、胶布等固定，每只动物单笼饲养。给受试药物24 h后，用温水或生理盐水洗涤清洗涂抹部位，去除残留受试物，分别观察记录去除受试物后1、24、48、72 h涂抹部位有无红肿、水肿等反应。涂抹部位按表1进行评分［5］，记录各次评分值。

1.4.3 结果评价标准［5］结果评价标准见表2。根据平均分值评价受试物的刺激强度、恢复程度和时间。

2 结果与分析

皮肤刺激性试验的结果见表3。可以看出，复方氟康唑软膏剂与对照品对完好皮肤与损伤皮肤的平均反应分值无明显差异。对正常皮肤组的动物，复方氟康唑软膏剂与对照药的平均反应分值均低于0.5分，表明两者对完整皮肤无刺激性。对破损皮肤组动物，复方氟康唑软膏剂与对照药的平均反应分值在用药后1 h和24 h均大于0.5分，但低于3.0分，表明两者对破损皮肤有轻度刺激性;但给药48 h后，反应平均分值均低于0.5分，这种刺激性消失。

表1 皮肤刺激性反应评分标准

表2 皮肤刺激性强度评分标准

实验过程中家兔无任何中毒反应以及死亡情况。皮肤毛发以及眼和粘膜、呼吸、活动、循环、中枢神经系统活动等均正常。

表3 复方氟康唑软膏剂对动物皮肤刺激反应的分值

3 讨论

本品为氟康唑、硫酸新霉素和曲安奈德三药组方的软膏制剂，国内外尚未有这三种成分的组方制剂。其中，氟康唑为三唑类抗真菌药物，1990年在美国上市，抗菌谱与酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑强，其口服生物利用度高，药物相互作用少，毒副作用小［7］。临床应用多年，主要用于各种真菌感染、隐球菌病、真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮肤真菌感染等。李建等［7］进行了氟康唑乳膏剂对兔子皮肤和角膜的刺激性研究，发现皮肤未产生发红、发疹、水泡等现象，角膜无充血、双眼无流泪、羞明及家兔无骚动不安等现象，即该乳剂对皮肤和角膜无刺激性。硫酸新霉素为一种氨基糖苷类抗生素，对引起皮肤感染的葡萄球菌属、大肠杆菌属等具有较好的效果，局部给药可治疗子宫内膜炎及耳、眼、皮肤感染。郭维等［8］对比观察了复方硫酸新霉素滴眼液、5%辣椒酊、生理盐水局部应用、单次给药和连续给药1周对家兔眼的刺激性。结果表明，复方硫酸新霉素滴眼液单次及多次给药对兔眼均无明显影响，双眼角膜透明，无混浊，虹膜纹理清晰，结膜无充血、水肿、分泌物，表明复方硫酸新霉素滴眼液临床应用是安全的。曲安奈德为长效的肾上腺糖皮质激素，其抗炎作用强而持久，可供局部用药。高逢喜［9］研究了复曲膏(乳膏中主要成分为醋酸曲安奈德和氧氟沙星)对兔子的皮肤刺激性，结果显示，兔子左右侧用药局部均无红斑及水肿等不良现象。

此次皮肤刺激性试验结果显示，复方氟康唑软膏对完整皮肤无刺激性，对破损皮肤组在24 h内有轻度刺激，但48h后刺激作用消失。试验表明，复方氟康唑软膏对皮肤的刺激性较小，与市面上治疗真菌感染的药物复方制霉菌素软膏相比，对正常及破损皮肤组的刺激性相似，可作为一种新型的外用制剂在临床中推广应用。

［1］张士霞，王洪斌，肖建华.国内犬皮肤病流行现状及诊治方法［J］.吉林畜牧兽医，2008，29(1):61 －62.

［2］Ram S U，Sanjay J，Neelima S，et al.Synthesis of novel substituted tetrazoles having antifungal activity［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2004，39(3):572 －579.

［3］滕 慧，张亚雄.新霉素研究进展［J］.三峡大学学报，2008，30(2):95－98.

［4］冯秀娟，李忠生，李 冰.皮特芬溶液对家兔皮肤刺激性试验［J］.中国动物检疫，2007，24(1):41.

［5］中华人民共和国卫生部药政局.新药临床前研究指导原则汇编(药学;药理学;毒理学)［S］.1993:206.

［6］Sheehan D J，Hitchcock C A，Sibley C M.Current and emerging azole antifungal agents［J］.Clin Microbiol Rev，1999，12(1):40－79.

［7］李建平，刘震东，冯先义，等.氟康唑乳膏剂的制备及质量标准研究［J］.中国药学杂志，2002，37(10):791 －792.

［8］郭 维，姜 波，范光杰.复方硫酸新霉素滴眼液的安全性研究［J］.中国健康月刊，2011，30(1):141 －142.

［9］高逢喜.复曲膏的研制及临床应用研究［D］.武汉:华中科技大学，2004:20－21.