谷赖胰岛素：一种新型速效人胰岛素类似物

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 朱大龙 张红

2005年，WHO的资料显示，世界糖尿病患者达1.8亿，预计到2030年将增加到3.66亿[1]。2010年中国发布的糖尿病流行病学调查显示：目前我国有9240万糖尿病患者，同时有1.482亿糖尿病前期的患者，糖尿病已成为严重危害人类生存和生活质量的公共健康问题[2]。糖尿病治疗最重要的目的是控制血糖水平达标。一些大型临床研究显示，胰岛素强化治疗可以减少与高血糖相关的糖尿病微血管及大血管并发症的发生[3,4]。近来，餐后高血糖作为心血管疾病的风险因素引起很大关注[5,6]，在控制糖尿病患者HbA1c和FBG达标(HbA1c≤6.5%～7.0%；FBG 6.1mmol/L)的同时，人们也认识到餐后血糖水平达标(7.5～10.0mmol/L)的重要性[7]。为模拟进餐诱导胰岛素分泌的生理特征，更好地控制餐后高血糖，一种新型的超短效胰岛素类似物——谷赖胰岛素，日益受到人们的关注。

谷赖胰岛素的分子结构及快速起效机制

谷赖胰岛素(Insulin glulisine)是在人胰岛素分子结构的基础上改变了2个氨基酸而得到的新型、速效胰岛素类似物，是通过重组DNA技术由大肠杆菌的融合蛋白而产生。在人胰岛素分子B链第3位中性、疏水的天冬酰胺被碱性、亲水的赖氨酸替代，同时B链第29位碱性的赖氨酸被酸性、亲水的谷氨酸所替代，即成为谷赖胰岛素(图1)，商品名艾倍得(Apidra)，由法国赛诺菲公司生产。与lispro、aspart胰岛素的含锌离子及磷酸氢二钠缓冲体系不同，谷赖胰岛素无锌而缓冲体系中包含聚山梨酯-20，以上的独特结构使谷赖胰岛素有更少的二聚体、六聚体生成，吸收更快[8]。

图1 谷赖胰岛素的分子结构

与人胰岛素等电点(pI)5.5相比，谷赖胰岛素B3、B29氨基酸的改变使其pI降至5.1，更低的pI增加了谷赖胰岛素在生理pH下的可溶性，而lispro 胰岛素B28、B29氨基酸的互换并没有pI改变；胰岛素B3位天冬酰胺被赖氨酸替换后，引起了空间构象的轻度改变并诱发两个单体分子间的电荷排斥，使其更易解离为单体分子；B29谷氨酸的负电荷不仅减少二聚化生成，而且通过与A链N-末端发生桥连使单体分子更加稳定[8]。以上这些降低二聚化形成的作用相对较弱，研究表明，谷赖胰岛素更快起效的主要原因是无锌结构。胰岛素中的锌离子易于促进六聚体形成，lispro、aspart被注射后，其中的锌离子通过减慢解离为单体的时间，延迟了其吸收和作用，而谷赖胰岛素的无锌结构在聚山梨酯-20的缓冲体系下性状稳定，因此谷赖胰岛素的聚山梨酯-20的缓冲体系和无锌结构使其更快的解离为单体分子，可以从注射部位更快吸收进入血循环[9,10]。Becker等在对18例肥胖非糖尿病患者(平均BMI 34.7kg/m2)进行的一项药理学研究显示，不管患者BMI水平高低及皮肤的厚薄，谷赖胰岛素有一个更快速且稳定的效应，而lispro胰岛素则随着BMI和皮肤厚度增加，起效速度则减慢，他们认为与谷赖胰岛素的无锌结构更易穿透皮下脂肪组织有关，所以谷赖胰岛素更适用于需要胰岛素治疗的肥胖患者[11]。

谷赖胰岛素药代动力学及药效学特征

谷赖胰岛素的理化特征决定了其快速吸收、快速起效的药代动力学及药效学特征(图2)[12]。研究证实，谷赖胰岛素的吸收速度和起效速度是等分子的正规人胰岛素(RHI)的2倍，而且在肾功能不全的患者中无药物蓄积效应[11,13]。在健康志愿者、1型糖尿病儿童青少年、成年患者及2型糖尿病患者的大部分研究均证实[14-16]，谷赖胰岛素较lispro、aspart胰岛素更快的起效。在宁光教授的研究中[17]，他们用钳夹技术比较了谷赖胰岛素与lispro胰岛素在健康志愿者中的药理学特征，结果显示，二者具有相似的药理学特性，而在葡萄糖输注率(GIR)方面，谷赖胰岛素在注射0～1h有更大的AUC(69.22±38.59mg/kg)，而lispro的AUC0～1h为45.95±28.84mg/kg，差异有显著性。鉴于谷赖胰岛素的快速吸收、快速起效特征，一些学者建议在1型糖尿病患者中，谷赖胰岛素应该以更低的剂量起始[18,19]。

图2 谷赖胰岛素药物代谢动力学特征

在健康人中，谷赖胰岛素的绝对生物利用度为70%，高于其他胰岛素制剂，且与注射部位的不同无关，不管是腹部、三角肌或是大腿注射，谷赖胰岛素的药效学变异性均很低[20]。在1型或2型糖尿病患者中，谷赖胰岛素的吸收和作用曲线均有高度的可重复性，优于RHI及lispro胰岛素，因此谷赖胰岛素变异性小、有一个稳定的药物代谢动力学特征[17]。 谷赖胰岛素在任何剂量下其吸收速度均早于RHI 20～30min，其全部吸收入血及降糖效应结束均不超过4.5h，不同于RHI的大于7h，二者在葡萄糖处置指数(代表降糖效应开始)的差异大约30～40min，这决定了RHI在进餐前30min注射，而谷赖胰岛素可以在餐前及进餐后立即注射[21]，具有较好的灵活性。

谷赖胰岛素在临床治疗中的优势和安全性

临床研究证实，谷赖胰岛素快速吸收、快速起效的机制可显著降低1型和2型糖尿病患者的血糖水平。尽管谷赖胰岛素联合NPH胰岛素较RHI联合NPH胰岛素有更好的血糖控制，但谷赖胰岛素联合胰岛素glargine的基础-餐时模式是最有效的组合方式[22,23]。谷赖胰岛素对1型糖尿病患者进行基础-餐时治疗，可有效的控制血糖，而且注射方式灵活，所需胰岛素总量较低、严重低血糖发生率低[19,24,25]。在一项1型糖尿病的研究中[26]，受试者随机接受谷赖胰岛素或lispro胰岛素餐前注射，两组均联合胰岛素glargine，结果两组患者有类似的HbA1c下降和低血糖发生，且谷赖胰岛素组患者所需的glargine剂量及胰岛素总量明显低于lispro组，考虑与谷赖胰岛素更快吸收、起效有关。在另一项为期12周、开放标签、多中心、随机、平行对照的1型糖尿病研究中[19]，比较谷赖胰岛素餐前注射、餐后20min内注射及RHI餐前30～40min注射三种方案的有效性和安全性，结果显示，餐前注射谷赖胰岛素较注射RHI有更优越的HbA1c水平降低(-0.26% vs -0.11%)，餐后20min注射谷赖胰岛素对HbA1c的降低(-0.13%)不劣于餐前注射RHI；严重低血糖发生率在RHI组明显较高(10.1%)，在餐前或餐后谷赖胰岛素注射组均较低(均为8.4%)，这个研究同时发现一个有趣的现象，谷赖胰岛素餐后注射组患者的体重发生了轻度的降低(-0.3kg)，而餐前注射组及RHI组患者的体重则有轻度的增加(+0.3kg)。

在2型糖尿病患者中，谷赖胰岛素与glargine胰岛素的基础-餐时治疗同样能有效降低血糖，且注射方式灵活[27,28]。Ratner等进行的为期52周、多中心、随机、开放标签、平行对照临床研究[28]，观察不同的基础-餐时胰岛素注射模式对2型糖尿病患者体重和血糖影响，两组患者随机接受餐前0～15min或进餐20min谷赖胰岛素注射，两组均联合胰岛素glargine每日1次及二甲双胍治疗，主要观察终点为HbA1c和体重的变化。研究结束时，餐前及餐后注射谷赖胰岛素获得理想、类似的血糖控制(HbA1c：7.04% vs 7.16%)，且全部低血糖发生及严重低血糖发作在两组间无明显差异，餐后注射组患者的体重较餐前注射组下降了0.87kg。因此，谷赖胰岛素有效的降糖效应、餐前及餐后注射的灵活性，为患者提供了更易接受、更加简便的治疗选择，从而提高患者治疗的依从性。

总之，谷赖胰岛素的无锌独特结构，更少二聚体和六聚体生成，使其吸收更快。谷赖胰岛素变异性低、注射时间灵活，餐前0～15min或餐后20min内给药，均可很好地控制餐后血糖，且不增加低血糖风险，餐后注射可能会减少胰岛素总量、降低体重益处，使患者更易接受。谷赖胰岛素在基础-餐时治疗方案中具有安全、有效的优势，是基础策略中的理想伙伴，为临床治疗提供了新的选择。

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