胰岛素个体化治疗

解放军总医院内分泌科 臧丽 母义明

时至今日，新的降糖药物不断涌现，但胰岛素治疗仍是控制高血糖的重要手段，具有不可替代的作用。1型糖尿病患者需要胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖。2型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命，但由于口服降糖药的失效或出现口服药物使用的禁忌证时，仍需要使用胰岛素控制高血糖。

糖尿病患者的年龄、病因、病程不同，低血糖发生情况也不尽相同，因而每个患者对血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)控制的目标以及所采取的胰岛素治疗方案也会有所区别。因此，胰岛素个体化治疗在糖尿病患者的血糖控制达标、低血糖和体重增加风险、合并症风险的平衡中起至关重要的作用。胰岛素个体化治疗的内容包括：合理选择胰岛素治疗时机和胰岛素剂型、优化胰岛素治疗方案并利用药物经济学手段评估不同胰岛素的疗效和成本。

胰岛素的起始治疗

1.胰岛素起始治疗时机的选择

1.1 1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗。

1.2 2型糖尿病患者在生活方式干预的基础上，使用2种或2种以上较大剂量口服降糖药联合治疗3个月后HbA1c仍>7%时，就可以考虑启动胰岛素治疗。

1.3 在糖尿病的病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，有典型的“三多一少”症状，空腹血糖明显增高，血糖波动较大，无明显诱因体重下降时提示胰岛B细胞功能较差，应该尽早启动胰岛素治疗。

1.4 在特殊情况下，如发生糖尿病急性并发症或严重慢性并发症，存在应激情况(感染、外伤、手术等)，合并严重合并症，肝肾功能不全，妊娠糖尿病也应启动胰岛素治疗。

2.胰岛素起始治疗方案的选择

临床常用的2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗方案有两种，一种为基础胰岛素联合口服降糖药物；另一种为预混胰岛素，每日1～2次皮下注射。美国糖尿病学会(ADA)《糖尿病治疗指南》推荐基础胰岛素作为首选起始胰岛素。基础胰岛素的优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖相对较少，患者体重增加较少。临床工作中应结合每个患者的血糖特点、血糖控制目标、依从性、体重情况等选择最适合该患者的胰岛素起始治疗方案。

胰岛素的强化治疗

1.胰岛素强化治疗的个体化选择

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，早期强化血糖控制与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死和死亡发生的风险下降相关。对于新诊断和早期2型糖尿病患者提倡早期胰岛素强化治疗，对使用胰岛素强化治疗的患者也需要根据患者的依从性、对血糖控制目标的要求以及经济条件等制定个体化的治疗方案。

糖尿病患者心血管风险干预研究(ACCORD)、退伍军人糖尿病研究(VADT)、糖尿病和心血管疾病行动研究(ADVANCE)试验结果均支持在糖尿病病程较长、年龄较大并具有多个心血管危险因素或已经发生过心血管病变的人群中，采用强化血糖控制的措施不能减少心血管疾病和死亡发生的风险。相反，ACCORD试验还显示在上述人群中，强化血糖控制与死亡发生的风险增加相关，强化降糖的理念受到了挑战。为保证在安全的基础上良好的控制血糖，我们应该首先按糖尿病患者的危险程度确定其安全的治疗分层目标。建议年龄较大、糖尿病病程较长和已经发生心血管疾病的患者中，要充分平衡血糖控制的利弊，在血糖控制目标的选择上采用个体化原则，并且应更加关注其他心血管危险因素，如血压、血脂的控制，最大限度地减少大血管事件，延长患者生命。

2.胰岛素强化治疗方案的选择

胰岛素强化治疗方案分为持续皮下胰岛素输注(CSII)和多次皮下注射。CSII是胰岛素强化治疗的一种形式，更接近生理性胰岛素分泌模式，在控制血糖方面优于多次皮下注射，且低血糖发生的风险小；使用方便，每周更换一次管路，避免了多次皮下注射的痛苦。其缺点是价格相对较高，且患者需要有能力自行调整胰岛素输注装置。对于胰岛素B细胞功能差，依从性较差，血糖波动较大，需长期进行胰岛素强化治疗，经济条件较好并且对生活质量提升有较大要求的患者可选择使用CSII治疗。多次皮下注射分为餐时+基础胰岛素治疗和每日3次预混胰岛素类似物治疗，对需要短期进行胰岛素强化治疗，依从性较好的患者可根据每个患者高血糖的特点选择该治疗方式。

胰岛素的优化治疗

胰岛素是一把双刃剑，在控制血糖的同时，又增加低血糖的风险和体重增加，增加胰岛素的剂量和使用次数可以获得更低的HbA1c，但却带来了更多的风险。且不同类型的胰岛素各有其优缺点，优化的胰岛素治疗方案就是既要使血糖控制达标，又要兼顾使用胰岛素带来的风险，还要兼顾经济学利益。

胰岛素按种类分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物，按剂型分为餐时胰岛素、预混胰岛素和基础胰岛素。动物胰岛素因为存在免疫原性问题，目前较少被应用。人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素的结构完全相同，胰岛素类似物通过改变氨基酸分子序列而改变胰岛素的药代动力学特性。胰岛素类似物与人胰岛素控制HbA1c的能力相似，但胰岛素类似物更接近生理性胰岛素分泌模式，使用更方便，在减少低血糖发生方面比人胰岛素更具优势，但目前尚缺乏胰岛素类似物对于患者长期终点事件(如死亡率、糖尿病相关微血管和大血管并发症等)优于人胰岛素的研究证据，且胰岛素类似物的价格相对人胰岛素高。总体而言，预混胰岛素或餐时胰岛素在HbA1c达标率方面优于基础胰岛素，但基础胰岛素在使用方便性、减少低血糖发生风险、减少体重增加幅度方面又明显地优于预混胰岛素和餐时胰岛素。每一种胰岛素治疗方案各有其优劣，在临床工作中应当结合糖尿病患者的实际情况，特别是其血糖谱的特点选择个体化的胰岛素治疗方案。

在阶梯化治疗基础上实现胰岛素个体化治疗

2012年ADA/EASD发布的《2型糖尿病患者的高血糖管理：以患者为中心的治疗》立场声明指出，为患者制定个体化的血糖控制目标，要充分考虑患者的个体因素，如：年龄、性别、种族、体重、血糖、合并症及低血糖发生特点等。声明强调，生活方式干预仍然是所有降糖治疗的基础，推荐二甲双胍作为一线用药，如果生活方式+二甲双胍治疗3个月后HbA1c仍不达标，应加用二线药物。二线药物的选择应关注患者的体重、低血糖安全性以及个体化需求，基础胰岛素列为主要的二线治疗药物。如果二线药物治疗3个月HbA1c仍未达标，应该加用第三种降糖药物。当HbA1c≥9.0%时，在两种口服药物联合治疗的基础上，加用基础胰岛素较其他方案更为有效。对空腹血糖达标，但是HbA1c不达标的患者，比较简单和灵活的胰岛素方案是“基础-追加”方案。餐时胰岛素剂量可以根据进餐量灵活调整。较预混胰岛素更少低血糖和体重增加风险(见图1)。

此外，优化胰岛素治疗方案还应兼顾患者的经济负担。对糖尿病患者的胰岛素治疗，不仅应当考虑其疾病本身，还应当综合考虑患者的经济状况等因素，对血糖控制成本与效益进行科学评估，客观评价，酌情选择合适的胰岛素。

图片来源：Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of ADA and EASD.Diabetes Care.2012 Jun; 35(6): 1364-1379.

总之，胰岛素治疗要始终坚持个体化的原则，在阶梯化治疗的基础上把握起始应用的时机，在强化治疗过程中综合控制危险因素，在优化治疗方案中兼顾降糖获益和成本控制。