去氨加压素致儿童低血钠性癫痫发作8例分析

王 璐，邹 湘，盛光耀（郑州大学第一附属医院小儿内科，郑州 450052）

去氨加压素（DDAVP）是人工合成的加压素类似物，具有抗利尿、止血及预防出血等作用，目前广泛用于临床治疗尿崩症、遗尿症、轻型血友病及外科手术止血和预防出血等多个领域[1-3]。然而，DDAVP存在一个少见但严重的药品不良反应——低钠血症，此症可能诱发癫痫发作，严重时甚至会导致死亡。本文回顾性总结分析我院8例儿童应用DDAVP后出现低血钠性癫痫发作的病例，希望能引起临床医师的重视，以促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

我院2006年1月－2011年11月儿童应用DDAVP后出现低钠血症从而诱发癫痫发作的病例8例，已排除其他原因所致癫痫发作。

1.2 方法

回顾性分析8例儿童使用DDAVP后导致低血钠性癫痫发作的病历，记录其年龄、性别、癫痫既往史、诊断、给药方式、发作时间、发作形式、血钠水平、处理措施。

2 结果

8例患儿年龄2～7岁；其中男性5例，女性3例；既往均无癫痫病史；尿崩症1例，轻型血友病甲1例，扁桃体切除术后2例，腺样体切除术后3例，眼外伤术后1例；均为静脉输注给药，按0.3μg·kg－1给药6例，超出0.3μg·kg－12例；发作出现在给药2～4 d；均表现为癫痫大发作；血钠水平119～125mmol·L－1，详见表1、表2。

表1 年龄、性别、癫痫既往史、诊断、给药途径Tab 1 Age，gender，epilepsy history，diagnosis，route of administration

3 讨论

DDAVP是天然的人精氨酸抗利尿素N端1位的半胱氨酸去氨基，使抗利尿活性增加了近3倍，以右旋精氨酸代替了8位的左旋精氨酸，使血管加压的副作用降低；而且上述结构修改，使DDAVP在血中稳定性增强，抗利尿作用时间延长，药物副作用减小[4，5]。DDAVP主要副作用有疲劳，头痛，恶心和胃痛，一过性血压降低，伴有反射性心动过速及面部潮红、眩晕。治疗时若未对水分摄入进行限制，则有可能导致水钠潴留，并有伴发症状，如血钠降低、体重增加、严重情形下可发生抽搐[6]。本文8例应用DDAVP后导致低血钠性癫痫发作的患儿年龄在2～7岁，其中5岁以下占87.5%，考虑原因主要是儿童的各个器官和组织正处于生长、发育时期，功能还不完善，药物代谢酶活性不足，药物代谢和排泄能力较差，与血浆蛋白结合能力差，对药物的敏感性高。DDAVP抗利尿作用显著，可导致水钠潴留。8例患儿用药过程中未限制液体摄入，且肾脏稀释功能不成熟，加重了水钠潴留的程度，导致稀释性低钠血症。低钠血症可引起脑水肿，而神经元钾-钠离子失衡与癫痫发作相关，胶质细胞功能障碍与钙、钠、氯、钾离子浓度也有密切联系，因此引起了大脑神经异常放电，从而导致中枢神经系统功能失常而出现癫痫发作。加之儿童神经系统发育不成熟，兴奋容易扩散，更易引起大脑皮质运动异常而诱发癫痫[7，8]。本文8例患儿均为静脉输注给药，且发作均发生在给药2～4 d，具体机制尚不清楚，考虑可能与静脉用药生物利用度更高以及药物的蓄积作用有关。值得注意的是，DDAVP的其他剂型特别是鼻腔喷雾剂致低血钠性癫痫发作已引起多国高度重视。2007年4月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息称，根据MHRA的要求，原发性夜间遗尿症（PNE）已从所有DDAVP鼻腔喷雾剂产品的适应证中删除。与口服制剂相比，DDAVP的鼻腔喷雾剂在治疗PNE患者时出现的严重不良反应更多。DDAVP鼻腔喷雾剂引起低钠血症每年的发病率约为15/100000患者，而口服制剂为6/100000患者，其原因主要与药物过量、使用不正确或液体摄取过多有关。美国食品与药品管理局（FDA）曾收到61例应用DDAVP导致低血钠性癫痫发作的报告，其中2例死亡。2007年12月4日，FDA发布通知，要求DDAVP生产商就其低钠血症及抽搐风险修改药品说明书。FDA通知称，一些患者用药后有发生低钠血症风险，低钠血症能导致抽搐及死亡。儿童使用本品经鼻给药制剂治疗PNE时更容易发生低钠血症和抽搐。因此，DDAVP鼻腔给药制剂不再用于夜间遗尿，并且不可用于低钠血症患者或有此病史者。使用DDAVP片剂治疗PNE时，急性期应停药，否则可引起体液及电解质失衡。低钠血症嗜水患者，应慎用DDAVP的各种剂型[9]。DDAVP的推荐剂量为≤0.3μg·kg－1，而本文中2例患儿DDAVP用量均超出该范围，超量用药有可能加重水钠潴留从而诱发癫痫发作。

DDAVP引起低血钠性癫痫发作的治疗方法:（1）立即停用DDAVP；（2）应用地西泮或苯巴比妥控制抽搐；（3）给予呋塞米或甘露醇静脉注射以利尿、降颅压；（4）给予高张盐水纠正低钠血症。建议临床医师应用DDAVP时须注意以下几点:（1）严格掌握适应证，既往有癫痫发作史或低血钠症嗜水的患儿尤应慎用；（2）年龄越小，用药须越谨慎；（3）0.3μg·kg－1已是大剂量，切勿超量用药；（4）用药过程中限制液体摄入量，监测体重变化；（5）用药过程中严密监测血钠水平，及时发现并纠正低钠血症；（6）如无必要，尽量缩短用药时间，以降低低血钠性癫痫发作的风险。

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