西酞普兰与阿米替林治疗卒中后抑郁障碍的Meta分析Δ

陈 亮 ，谢 亮 ，卢 葭，周新雨 ，郭 菁 ，房 亮 ，谢 鹏 #（1.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016；.重庆医科大学神经科学研究中心，重庆 400016）

卒中后抑郁障碍（Post-stroke depression，PSD）是脑卒中后常见并发症之一，其发生率为30%～70%[1]。该病不仅加重患者的认知功能损害，还影响患者生活质量，阻碍神经功能的恢复，并显著增加患者的死亡率[2]。因此，早期选择有效的、副作用小的抗抑郁药治疗PSD对促进卒中患者康复有重要意义。目前，临床上治疗PSD主要是三环类（TCAs）和选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）两大类药物[3]。西酞普兰是最新的一种SSRIs，其对5-HT选择性作用最强[4]，已广泛应用于临床。同时，阿米替林作为一种常用的TCAs，因其疗效肯定、费用较低，从20世纪80年代至今仍广泛用于治疗PSD[5]。本研究采用Meta分析的方法，比较西酞普兰与阿米替林治疗PSD的有效性和安全性，以为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 ①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3版，CCMD-3）或者《精神疾病诊断与统计手册》（第Ⅳ版，DSM-Ⅳ）中抑郁障碍的诊断标准；②符合1995年“全国第四届脑血管病学术会议”制定的脑血管病诊断标准；③排除合并严重躯体疾病和其他精神疾病患者，排除严重认知功能损害者。

1.1.3 干预措施 试验组采用西酞普兰治疗，对照组采用阿米替林治疗。

1.1.4 结局指标 ①疗效评价指标:有效率（以汉密尔顿抑郁量表[6]（HAMD）减分率计算，减分率≥25%为有效）。②抑郁症状改善指标:治疗后的HAMD评分。③安全性指标:治疗后的治疗副反应量表（TESS）评分。

1.2 文献检索

参考Cochrane协作网制定的RCT检索策略，以“citalopram”、“amitriptyline”、“post-stroke depression”、“西酞普兰”、“阿米替林”、“卒中后抑郁障碍”为检索词并合并不同的检索方式，检索Cochrane library（2011.5）、Medline（1964－2011.7）、EMbase（1974－2011.7）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978－2011.7）、中文科技期刊数据库（VIP，1989－2011.7）、中国期刊全文数据库（CNKI，1979－2011.7）、万方数字化期刊全文数据库（1997－2011.7）。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位研究者独立筛选并提取资料，然后交叉核对筛选结果，如有分歧则通过讨论决定或由第3位研究者协助解决。资料提取表主要包括:（1）一般资料:研究标题、第一作者、平均年龄、性别构成、纳入/排除标准、例数等。（2）研究方法:干预措施、基线情况、随机方法、盲法、分配隐藏、意向性分析（ITT）等。（3）结局指标:有效率、HAMD评分、TESS评分。原始资料信息不清楚的通过联系作者咨询，如无回复则记录为“不清楚”。

1.4 方法学质量评价

根据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量，包括:（1）是否正确进行随机分配；（2）是否有分配隐藏方案；（3）是否采用盲法；（4）是否描述失访、退出，若有失访或退出时是否进行ITT分析。若以上4条均满足为A级；若1条或1条以上为不清楚为B级；若1条或1条以上为不正确为C级。由2名评价员独立对文献进行质量评价，交叉核对确保结果一致性，通过协商或由第3位研究者解决分歧。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（RR）为分析指标，计量资料采用均数差（MD）为分析指标。采用χ2检验分析各研究间的异质性。若无异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型；若有异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 检索结果

初检出相关文献73篇，经阅读文题、摘要，排除普通综述以及与本次研究不相关的文献52篇。对剩余21篇文献查找原文，排除未达到纳入标准的文献以及质量较差的文献[7]，最终纳入18项研究[8-25]，包括1040例PSD患者。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of included trials

2.2 纳入研究方法学质量评价

18项研究均为中文文献，均提及了随机分组，但只有3项研究描述了具体方法，3项研究提及了盲法，只有1项研究[8]有具体方案。所有研究质量均为B级。纳入研究的方法学质量评价详见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of included trials

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 有8项研究[9，13，17，19-23]报道了2组治疗6周后的有效率，各研究间无异质性（P＝0.88，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组临床有效率略优于对照组，2组比较差异有统计学意义[RR＝1.10，95%CI（1.02，1.18），P＝0.01]。有7项研究[10-12，15，16，18，24]报道了2组治疗8周后的有效率，各研究间无异质性（P＝0.90，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[RR＝1.05，95%CI（0.97，1.14），P＝0.19]。

图1 2组治疗6周后有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of efficiency rate of 2 groups after 6 weeks

图2 2组治疗8周后有效率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of efficiency rate of 2 groups after 8 weeks

2.3.2 HAMD 评分 有8 项研究[9，15，17，18，20-22，24]报道了2 组治疗 1周后的HAMD评分，各研究间无异质性（P＝0.47，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组的抑郁症状改善程度显著高于对照组[MD＝－3.07，95%CI（－3.92，－2.23），P＜0.00001]。有13项研究[8，9，12，14-18，20-24]报道了2组治疗2周后的HAMD评分，各研究间有异质性（P＝0.05，I2＝44%），采用随机效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组的抑郁症状改善程度显著高于对照组[MD＝－3.37，95%CI（－4.36，－2.38），P＜0.00001]。有13项研究[8，9，12，14-18，20-24]报道了2组治疗4周后的HAMD评分，各研究间无异质性（P＝0.49，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组的抑郁症状改善程度显著高于对照组[MD＝－1.96，95%CI（－2.67，－1.24），P＜0.00001]。有10 项研究[9，12，16，17，20-25]报道了 2组治疗 6 周后的HAMD 评分，各研究间无异质性（P＝0.38，I2＝6%），采用固定效应模型进行分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组的抑郁症状改善程度显著高于对照组[MD＝－1.37，95%CI（－1.79，－0.96），P＜0.00001]。有 6 项研究[12，14-16，18，24]报道了 2 组治疗 8 周后的HAMD评分，各研究间无异质性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图7。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[MD＝－1.35，95%CI（－2.75，0.05），P＝0.06]。

图3 2组治疗1周后HAMD评分的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 1 weeks

图4 2组治疗2周后HAMD评分的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 2 weeks

图5 2组治疗4周后HAMD评分的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of2 groups after 4 weeks

图6 2组治疗6周后HAMD评分的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 6 weeks

图7 2组治疗8周后HAMD评分的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 8 weeks

2.3.3 TESS评分 有2项研究[15，20]报道了2组治疗1周后的TESS评分，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝99%），采用随机效应模型进行分析，详见图8。Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[MD＝－4.01，95%CI（－9.50，1.48），P＝0.15]。有7项研究[9-11，13，15，19，20]报道了2组治疗2周后的TESS评分，各研究间有异质性（P＝0.0005，I2＝75%），采用随机效应模型进行分析，详见图9。Meta分析结果显示，试验组副反应显著少于对照组[MD＝－6.45，95%CI（－7.92，－4.97），P＜0.00001]。有 7 项研究[9-11，13，15，19，20]报道了 2 组治疗 4 周后的TESS评分，各研究间无异质性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图10。Meta分析结果显示，试验组副反应显著少于对照组[MD＝－6.48，95%CI（－7.04，－5.91），P＜0.00001]。有 6 项研究[9，11，13，19，20，25]报道了 2 组治疗 6 周后的TESS评分，各研究间无异质性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图11。Meta分析结果显示，试验组副反应显著少于对照组[MD＝－5.85，95%CI（－6.42，－5.27），P＜0.00001]。有5项研究[10，11，15，16，18]报道了2组治疗8周后的TESS评分，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2＝96%），采用随机效应模型进行分析，详见图12。Meta分析结果显示，试验组副反应显著少于对照组[MD＝－3.80，95%CI（－5.91，－1.69），P＝0.0004]。

图8 2组治疗1周后TESS评分的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 1 weeks

图9 2组治疗2周后TESS评分的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 2 weeks

图10 2组治疗4周后TESS评分的Meta分析森林图Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 4 weeks

图11 2组治疗6周后TESS评分的Meta分析森林图Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 6 weeks

2.4 发表偏倚检测

以治疗6周的有效率作倒漏斗图进行分析（图13），所选的研究在图中分布不对称，表明可能存在发表偏倚。这可能是阴性结果的试验未发表所致。

3 讨论

图12 2组治疗8周后TESS评分的Meta分析森林图Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 8 weeks

图13 2组治疗6周的有效率的漏斗图Fig 13 Funnel plot of efficiency of 2 groups after 6 weeks

PSD是脑卒中常见的并发症，早期选择一种有效的、副作用小的抗抑郁药对于改善PSD患者的临床预后有重要作用。本研究通过Meta分析的方法，发现西酞普兰治疗PSD 6周的有效率显著优于阿米替林，而治疗8周后，二者有效率相当。同时，还发现西酞普兰能够更早地改善PSD患者的抑郁症状。此外，西酞普兰治疗PSD副作用较阿米替林少。

本研究提示，西酞普兰和阿米替林治疗PSD均有明显疗效，这与Chen Y等[26]的研究结果相一致，治疗第6周时，西酞普兰组疗效略优于阿米替林组，而第8周时，2组有效率比较差异无统计学意义。Robinson RG等[27]的研究显示，SSRIs与TCAs治疗PSD的疗效相仿，这与本研究结果相一致。本研究结果还表明，治疗1、2、4、6周后试验组抑郁症状改善显著优于对照组，提示西酞普兰起效较阿米替林快，能快速地改善抑郁症状，减轻患者的精神痛苦。这可能与西酞普兰对5-HT再摄取的抑制高选择性有关。

本研究结果表明，在治疗2、4、6、8周后，治疗组的不良反应较对照组少，这与我国抑郁障碍治疗指南[28]相一致。此外，Anderson[29]对102个关于SSRIs与TCAs治疗抑郁症的RCT进行Meta分析，结果也发现SSRIs较TCAs不良反应少。这可能是因为西酞普兰特异性地抑制5-HT的再摄取，而对多巴胺和去甲肾上腺素的作用很小，所以不良反应少。相反，阿米替林不仅作用于去甲肾上腺素，同时还作用于多巴胺、α1、H1、M1等受体，故不良反应较多。

本研究共纳入18项RCT，均为中文文献，未检索到相关国外文献。大多数研究随机方法不明确，是否分配隐藏不详；多数研究是否采用盲法不明确，仅有1篇文献采用了正确的盲法，这提示纳入的文献总体质量不高，这可能对本次研究的结果有一定的影响。本研究试验组西酞普兰使用剂量为10～40mg·d－1，对照组阿米替林剂量为25～250mg·d－1，药物剂量的不均等也可能导致了试验结果的偏倚。因此，尚需开展多中心、大样本的RCT，进一步验证本研究的结果。

综上所述，西酞普兰与阿米替林治疗PSD的疗效相当，但是西酞普兰能更早地改善抑郁症状，且副作用较少，为以后治疗PSD选择安全、有效的药物提供了证据。

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