卡马西平联合恩必普对脑卒中后癫痫患者认知功能的影响

张卫红（吉林医药学院附属第465医院神经内科，吉林 吉林 132001）

脑卒中后癫痫是指脑卒中前没有癫痫病史，脑卒中后一定时间内出现癫痫发作并排除脑部和其他代谢性病变，常伴有记忆、学习、行为等认知功能障碍，严重影响脑卒中患者的二级预防和生活质量。美国卒中研究小组的研究结果表明，脑卒中后癫痫发作的患病率约为8.9%[1]，其认知功能低于正常者达80.9%，且有明显认知缺陷者占52.8%[2]。脑卒中后癫痫患者认知功能障碍一直为临床工作者所关注，而部分抗癫痫药如托吡酯、丙戊酸钠等又可引起认知功能障碍[3]，甚至会使原有病情加重。笔者采用随机对照的临床方法，观察了卡马西平（CBZ）联合恩必普（dl-3-正丁基苯酞）对脑卒中后癫痫患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院门诊及住院的脑卒中后癫痫患者45例，其中脑梗死急性期10例，脑出血恢复期13例，脑梗死后遗症期10例，脑出血后遗症期12例，随机分为联合用药组和对照组。联合用药组23例，其中男性13例，女性10例，年龄56～72岁，平均64岁；对照组22例，其中男性15例，女性7例，年龄50～70岁，平均60岁。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

联合用药组口服恩必普软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司）0.2 g，tid+CBZ片（山东齐鲁兴华制药有限公司）0.1 g，tid（根据病情调整剂量，最大剂量为0.3 g，tid）；对照组仅服用CBZ片0.1 g，tid（根据病情调整剂量，最大剂量为0.3 g，tid）。治疗随访半年。

1.3 评估方法

1.3.1 瑞文标准推理测验（Raven’standard progressive matrices，SPM）[4]认知功能评估采用SPM测验。SPM是一种纯粹的非文字智力测验，其按逐步增加难度的顺序分成A、B、C、D、E组:A组反映知觉辨别能力；B组反映类同比较能力；C组反映比较推理能力；D组反映系列关系能力；E组反映抽象推理能力。各组具体分级标准为:一级:测验标准分≥同年龄常模组的95%，为高水平智力；二级:测验标准分在75%～95%之间，为智力水平良好；三级:测验标准分在25%～75%之间，为中等智力水平；四级:测验标准分在5%～25%之间，智力水平中下；五级:测验标准分低于5%，为认知功能缺陷。本研究采用1947年的修订版，将三、四级标准统一定为中等。

1.3.2 P300检测 采用丹麦Key Point肌电/诱发电位仪，电极安放按国际10/20系统法，记录电极分别放置Fz、Cz、Pz，参考电极置于A1和A2，电极与皮肤阻抗小于5 kΩ。受试者平卧于检查床上，通过耳机给予2种声刺激，一种为1000 Hz的低频率纯音作为非靶刺激，触发率占80%；一种为2000 Hz的高频率纯音作为靶刺激，触发率占20%。要求受试者能明确分辨这2种不同频率的刺激音响并作出反应，记录下P300的波潜伏期、波幅作为分析指标。

1.4 疗效判定标准

临床疗效以患者初诊时的发作频率为基线。基本控制:完全无癫痫发作；显效:发作频率减少＞75%；有效:25%≤发作频率减少≤75%；无效:发作频率减少＜25%或发作增加。总有效率＝（基本控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 不良反应观察指标

所有患者每月复查肝功能、血常规，有临床症状怀疑未按医嘱服药或怀疑中毒时需查CBZ血药浓度。

1.6 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行数据统计、分析，计数资料采用表示，组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者SPM和P300检测结果比较

2组患者各项指标治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗随访半年后，患者依从性好，所有患者癫痫症状均得到有效控制，2组各项指标比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。2组患者SPM和P300检测结果详见表1、表2、表3。

表1 2组治疗后的SPM评分结果（分，）Tab 1 Results of SPM subtest in 2 groups after treatment（score，）

表1 2组治疗后的SPM评分结果（分，）Tab 1 Results of SPM subtest in 2 groups after treatment（score，）

与对照组比较:＊P＜0.05vs.control group:＊P＜0.05

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表2 2组治疗前后的SPM测验结果Tab 2 Results of SPM test in 2 groups before and after treatment

表3 2组治疗前后P300波潜伏期和波幅值比较（）Tab 3 Comparison of latencies and amplitude of P300 between 2 groups before and after treatment（）

表3 2组治疗前后P300波潜伏期和波幅值比较（）Tab 3 Comparison of latencies and amplitude of P300 between 2 groups before and after treatment（）

与同组治疗前比较:ΔP＜0.05；与对照组治疗后比较:＊P＜0.05；与对照组治疗前比较:#P＞0.05vs.same group before treatment:ΔP＜0.05；vs.control group after treatment:＊P＜0.05；vs.control group before treatment:#P＞0.05

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2.2 2组临床疗效比较

治疗后2组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合用药组显著高于对照组，详见表4。

表4 2组临床疗效比较（n，%%）Tab 4 Comparison of clinical efficacies between 2 groups（n，%%）

2.3 不良反应

联合用药组有1例（男性）、对照组有3例（男性1例，女性2例）出现血小板减少，但临床上未出现消化道出血、鼻出血、皮肤淤血等症状。所有不良反应未经治疗自行好转。

3 讨论

脑卒中后癫痫患者会出现认知功能障碍，其发病机制是多环节的。发作期伴有的低氧血症、高碳酸血症及兴奋性神经递质的过度释放会对神经元造成不可逆的损害。发作间期颞叶皮质脑组织代谢率低于正常，睡眠障碍及癫痫样放电等因素均会使脑组织损伤，引起认知功能的损害[5]；同时，患者的社会心理学因素、本身受教育程度、情绪因素也会影响患者的认知功能。

脑卒中后癫痫伴发的认知功能障碍不但影响患者的生活质量及社会适应能力，同时影响患者脑卒中后神经功能的全面康复。国内学者普遍认为，脑卒中病灶位于皮层者较容易诱发癫痫，且缺血性脑卒中后患者以迟发型癫痫较多，出血性脑卒中后癫痫以早发型癫痫较多[1]，其发病机制与氨基酸类递质平衡失调、胺类、神经递质失调、局部内环境电解质紊乱、中风囊机械刺激、神经元放电量增加等有关。很多学者认为，脑卒中后癫痫应以治疗原发病为主，建议在第2次癫痫发作和有高风险复发癫痫发作的第1次迟发型癫痫发作后使用抗癫痫药。但在临床中因服用抗癫痫药疗程长，治疗窗窄，毒性大，依从性差，对治疗效果会产生不良影响[6]。甚至部分抗癫痫药因可引起或加重认知功能障碍使其临床应用受限。有文献[7]报道，早期发作者多不需要长期服抗癫痫药，晚期发作者多需长期服抗癫痫药。据报道[8]，长期服用CBZ不会产生认知方面的不良反应，但临床应用中也会产生诸多副作用。

近年研究[9]发现，线粒体与癫痫关系极为密切，中枢神经系统的线粒体的功能障碍可导致癫痫发作，而癫痫发作亦可引起线粒体的损伤。癫痫发作后，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，钙通道开放，Ca2+大量内流，使线粒体通透性运转孔开放，兴奋性氨基酸的兴奋毒性作用增强，导致神经元损伤。同时，活性氧代谢失衡，直接导致脂质、蛋白质、核酸过氧化，线粒体膜通透性增强，引起与细胞损伤有关的蛋白释放。线粒体的损伤程度决定了癫痫发作后神经元的凋亡形态。而恩必普软胶囊则具有线粒体保护作用，能提高线粒体膜流动性，改善ATP酶和复合酶Ⅳ的活性，增加抗氧化作用，从而发挥抗凋亡作用，保护损伤的脑细胞，进而改善脑卒中后癫痫导致的线粒体功能状态，改善神经功能和记忆障碍。本研究中，笔者采用SPM及P300检测作为患者认知功能的判定指标。SPM测验适用范围广，即使在言语交流不便的情况下也可适用，尤其适合于脑卒中患者的测试，临床依从性好，结果可信度高，且该测验偏重于记忆、综合分析、抽象慨括及判断能力，而这同时也是脑卒中后癫痫伴发的认知功能障碍中较为突出的部分。P300检测波潜伏期反映受试者对靶刺激辨认速度及决定过程的快慢[10]，波幅值则反映这些功能被激活的程度。

本研究观察了CBZ联合恩必普治疗45例脑卒中后癫痫伴发的认知功能障碍患者，发现临床疗效总有效率为86.96%，与对照组（63.64%）比较有显著性差异（P＜0.05）；通过SPM测验结果分析，治疗后联合用药组智力分布显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对SPM测验智力量表中各组测验评分结果表明，联合用药组患者认知功能受损恢复情况也优于对照组（P＜0.05）。联合用药组P300波潜伏期及P300波幅值与对照组治疗后比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，CBZ联合恩必普可以明显改善脑卒中后癫痫的临床症状，改善患者的认知功能，且临床不良反应少，可作为控制脑卒中后癫痫认知功能障碍的辅助治疗用药。但因本研究样本量不多，期待临床大样本研究进一步观察和总结。

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