膝骨关节炎软骨下骨髓水肿样及囊样病变与软骨病损的相关性研究

周自明 常时新 田 芳 鲍 虹 周 蕾 袁 军

膝关节骨性关节炎是影响老年人健康的最常见关节疾患之一，以关节软骨的退行性变、关节边缘骨赘形成和不同程度的滑膜炎症为主要病理特征，疾病的严重程度主要和关节软骨的损害程度有关，常伴随关节面被覆软骨的缺损和软骨下骨质结构的异常。近来的研究认为关节周围的骨结构改变伴随着关节炎的病理过程而发展变化，骨髓水肿样病变是膝关节骨关节炎磁共振成像常见征象之一，在骨髓水肿样病变区常可见软骨下囊样变及邻近关节面透明软骨的结构异常。本研究通过对一组膝关节骨关节炎病例的MR影像分析及随访，探讨骨髓水肿样病变和软骨下囊样变与关节软骨损害之间的关系及其临床意义。

方 法

1. 研究对象

200 4年1月～2011年12月间在本院接受膝关节MR检查的膝关节骨关节炎患者683例（706个膝关节）纳入研究，男性288例，女性395例；年龄50～89岁，平均年龄62.9±8.9岁；平均病程5.3±1.9年。纳入标准：符合美国风湿病学会提出的膝关节骨关节炎诊断标准[1]；Kellgren-Lawrence（K-L）分级[2]II级及以上；排除标准：有膝关节手术史；膝关节严重畸形；膝关节外伤；膝关节肿瘤；膝关节感染性病变；代谢性骨病的病例。首次MRI检查为基期检查(683例),126例(135侧膝关节)接受了MR随访，随访间期为12～30个月。

2. MR检查

采用Philips Gyroscan Intera 1.0T磁共振扫描仪，膝关节表面线圈。受检者取仰卧膝关节伸直位，足尖自然外旋，在非负重状态下接受MR扫描。矢状面、冠状面及横断面扫描，T1WI（FFE序列）：TR/TE 432/14m s，T2WI（TSE序列）：TR/TE 3500/20m s，PDWI（TSE序列）：TR/TE 2000/20m s以及脂肪抑制序列（SPIR序列），层厚 3.5mm，间隔0.4mm，视野140mm，矩阵256×256，激励次数2次。

3. MR影像分析

由二位有经验的高年资医师采用盲法在工作站及PACS上完成。半定量分析：将股骨内外髁、胫骨内外侧髁各自划分为前部、中央、后部共计十二个分区，同时将髌骨划分为内、外侧两个分区（本研究为简化分析将股骨内外髁前部及髌骨内外侧部各自合并为一个分区，即髌股关节两个分区）。采用半定量积分系统（whole-organ MR scoring system，WORMS）[3]观察分析膝关节骨髓水肿样、囊样病变的分布范围及邻近关节软骨形态。根据骨髓水肿样病变及软骨下囊样变累及分区范围分为0～3[骨髓水肿样病变：0=正常；1=轻微，累及所在分区区域范围＜25%；2=中度，累及分区区域范围25%～50%；3=严重，累及分区区域范围＞50%。软骨下囊样变：0=正常；1=微小（长径＜3mm）；2=中等（3～5mm）；3=严重（＞5mm）]。同一分区骨髓病变积分以本区域水肿样病变及囊样变积分相加获得。相应区域软骨信号和形态的变化积分分为0～6[0=厚度及信号正常；1=厚度正常，PDW I或脂肪抑制序列软骨信号增高；2=局灶性范围小于等于1cm的部分或全层软骨缺损病灶；3=多个区域非全层软骨缺损或单个范围大于1cm的2级病变；4=弥漫性非全层软骨缺损，累及范围＞75%；5=多区域全层软骨缺损，或非全层软骨缺损区内见到全层软骨缺损范围大于1cm；6=弥漫性全层软骨缺损，累及范围＞75%]。本研究将2级及以上积分认为发生软骨病损，并除外全层软骨缺损(基期检查)。

随访病例根据基期及随访时观察所得各个分区软骨下骨髓病损的情况（即积分变化）分为五组：①基期和随访期未见软骨下骨髓病变（阴性）；②基期未见骨髓病变，随访期出现（新发）；③基期发现的骨髓病变随访期未见改变（稳定）；④基期发现的骨髓病变随访后缩小或消退（恢复）；⑤基期发现的骨髓病变随访后进展（进展）。

4. 统计分析

采用SPSS 15.0软件完成统计分析。不伴软骨病损的各分区骨髓病变发生率差异性采用卡方检验，随访病例中将病变稳定组作为参照，采用Logistic回归分析研究同一分区软骨下骨髓病变与软骨缺损之间的相关性。

结 果

1. 膝关节骨髓水肿样及囊样病变的分布

683 例患者中，所在分区无软骨缺损者（积分2级以下）骨髓水肿样病变及囊样变其分布情况详见表1。统计分析显示，其中部分分区的发生率差异具有统计学意义（P＜0.05）。股骨侧以髌股关节面下方骨质（即股骨髁前部）与后部骨髓水肿样病变发生率较高，而胫骨髁各分区骨髓水肿样病变发生率高于其他部位的分区，其中尤以中部发生率较高；软骨下囊样变髌股关节间隙发生较少，胫骨中部分区发生率较高。

2. 骨髓水肿样及囊样病变的变化

126 例135个膝关节的1620个分区（每膝12个分区）中，1390个分区（85.8%）基期未发现骨髓病变，230个分区（14.2%）基期发现骨髓病变（图1）。随访显示132个分区（8.1%）发现新的骨髓病变或原有病灶范围扩大，89个分区（5.5%）原有骨髓病变范围缩小或消失。230个基期存在骨髓病变的分区中，41个分区（17.8%）范围缩小，48个分区（20.9%）病变消失，78个分区（33.9%）病灶范围扩大，63个分区（27.4%）病灶没有变化，54个分区发现新病灶（图2）。

采用Logistic回归模型，排除年龄及性别因素影响，研究随访后分区骨髓水肿样及囊样病变与软骨状况之间的相关性，将病变稳定组作为参照组，显示骨髓水肿样及囊样病变范围及变化与本分区软骨病损具有明显相关性（表2），可见伴随骨髓病变范围扩大，软骨病损风险明显增高，新发骨髓病灶比稳定病灶的局部关节软骨病损的风险更为明显，基期及随访期未见骨髓病灶的病例组其软骨病损风险远小于病灶稳定不变组。

图1 膝骨关节炎。矢状位PDW I图像显示髌股关节股骨侧关节软骨部分缺损，局部软骨病损积分：2级(A)；局部软骨病损积分：3级（B），同时伴有软骨下囊样变病灶（黑箭）；冠状位PDW脂肪抑制图像(C)显示股骨外侧髁中部分区全层软骨缺损，软骨病损积分：3级（白箭）。

图2 女性，65岁，左膝关节冠状位T2W脂肪抑制图像。首次检查（A）及24个月随访（B）显示，股骨髁中部内侧分区及胫骨髁中部外侧分区骨髓水肿样病变范围随访后明显缩小，胫骨髁中部内侧分区骨髓水肿样病变范围明显扩大（长箭）。同时胫骨内侧髁关节面软骨下囊性变直径稍有增大（短箭）。

表1 首次检查不伴有明显关节软骨病损（积分2级以下）的分区软骨下骨质病变

表2 随访期各分区骨髓水肿样病变、囊样变与软骨状况变化

讨 论

1. 膝关节骨髓病变及邻近关节软骨病变半定量分析的临床价值及意义

膝关节骨关节炎是一种非特异性慢性进行性关节疾病，以关节软骨的变性、磨损和关节边缘新骨形成为特征。大部分患者在出现典型X线改变和临床表现之前，关节软骨已发生退变。MRI具有组织对比强和多序列、多参数、多方位成像的特点，有助于全面观察关节软骨的厚度、形态和信号改变，MRI可以发现许多X线检查无从发现的软骨下骨结构异常，是目前公认探查关节软骨病变、骨髓病变及诊断骨关节炎最可靠的影像学方法。采用半定量积分系统WORMS分析膝关节骨髓病变及邻近关节软骨形态有助于更加精确分析病变的程度及判断预后，本研究中分区方法较传统分区方法进行了些许改良，将髌骨内、外侧两个分区及股骨内、外髁前部两个分区各自合并为一个分区，其理由在于髌骨体积较小，无论是骨髓病变或软骨病损其范围往往同时累及两个分区，且对于部分病变位置较为居中或累及区域稍有跨区的骨髓病变范围确定显得有些模糊，定位较为困难，因此将两个分区合并更有利于研究分析；同时，基于膝关节解剖学方面考虑，髌骨内、外侧分区及股骨内、外髁前部分区共同构成了髌股关节组成部分，就关节功能而言，合并分区更有临床价值和意义。

2. 骨髓水肿样及囊样病变的病理基础和MRI诊断价值

骨髓水肿样及囊样病变是骨关节炎较常见的软骨下骨髓病变，关节软骨下骨髓水肿样病变是一类常见的具有典型信号特征但并不具有定性诊断特异性的MRI征象，类似影像学表现可在外伤、慢性关节软骨损伤及骨关节炎病例中观察到，同时也可以是诸如骨坏死、骨关节炎症或骨肿瘤等其他一些疾病的伴发征象。Zanetti等[4]通过MR与病理对照研究发现导致膝骨关节炎MR骨髓水肿样病变征象的主要病理改变包括骨髓坏死、骨髓纤维化及骨小梁结构异常，而非真正意义上的骨髓水肿。因此，部分研究者[5-6]将骨关节炎所伴随的这种影像学表现称为骨髓水肿样病变（bone marrow edema-like lesion）而不是简单称作骨髓水肿（bone marrow edema），本文作者也赞同使用该名称，它展示骨结构变化影像特征的同时，更为贴切地反映了其具有不同于真正意义上骨髓水肿的病理基础。

通常软骨下骨髓病变被认为由于关节软骨的丢失，造成关节面负重应力的异常分布而造成。出现骨髓水肿样病变意味着局部脂肪破坏、纤维再生、骨髓纤维化及坏死，骨小梁重塑导致新骨生成。Hunter等[7]通过长期临床观察发现，膝内翻的患者，膝内侧负荷增加，骨髓损害出现的比率明显增高；同样，在膝外翻的患者中，膝外侧部也发现骨髓损害，因此他认为骨髓水肿样病变与膝关节异常应力有关，机械性因素导致了骨髓水肿样病变。局部异常应力增加，使受损的骨小梁因负重增加而重塑，因此，局部区域应力较高的软骨下骨质易于出现骨髓水肿样病变。由此可以推断，骨髓损害与膝关节机械因素作用有密不可分的关系。胡娜等[8]研究健康膝关节软骨T2图发现软骨T2值股骨后区＞同侧中区，胫骨中区T2值相对较高，同时观察到承重区T2值在中老年开始出现显著差异，推测随年龄增加，软骨不同功能区所受应力作用有别，其中承重区首先退变，并认为WORMS定义的中部区域是进一步研究软骨病变早期诊断和疗效评估的重点观测区域。本研究通过观察不伴有局部明显软骨病损区域的骨髓病变发现，部分分区发生率差异有统计学意义。其中，股骨以前部髌股关节面下方骨质与后部骨髓水肿样病变发生率较高，胫骨各分区骨髓水肿样病变发生率高于其他部位的分区，尤以中部发生率较高；软骨下囊样变以胫骨中部分区发生率较高。以上发现均表明，膝关节承重较为明显部位相对易于发生软骨下骨髓病损。至于胫骨中部分区骨髓病变发生率较高，这可能与中区区域缺乏半月板覆盖，缺少半月板传导应力和减少摩擦的保护作用有关。Roemer等[9]研究发现同一分区的骨髓水肿样病变与软骨下骨质磨损具有很强的相关性，认为由于软骨下骨质局部压应力增加导致的骨重建在MR上表现为骨髓水肿样病变，促使软骨下骨质磨损产生和发展，并进一步推断骨髓水肿样病变与软骨下骨质磨损其共同的病理机制是由于步姿不齐整（外或内翻）引发的局部负重增加或外伤导致关节保护结构如半月板及关节软骨表面的完整性丧失。

软骨下囊样病变也是膝关节骨关节炎常见的征象之一，在MR图像上表现为轮廓清晰的类圆形囊状液体信号病灶，Pouders等[10]认为囊样病灶内主要是由非上皮性纤维化囊壁包裹的坏死骨碎片。Crema等[11]研究了1238个膝关节发现，在同一亚区内全层软骨缺失后骨髓水肿样病变的严重程度与软骨下囊样病变的发生率存在着明显的联系，首次检查时全层软骨缺失的严重程度与软骨下囊样病变之间并没有明显的相关性。由此认为软骨下囊性病变形成的机制源自骨挫伤理论，与骨髓水肿样病变相关。本研究发现基期未见关节软骨病损者软骨下囊样变以胫骨中部的两个分区发生率较高，相应分区的骨髓水肿样病变发生率也最高；同时，囊性病灶大小在病程中具有波动变化，同样显示了两者可能具有一定的相关性。此外，稍早Crema等[12]的研究发现MR所发现的软骨下囊样变有46.5%并未同时发现相应亚区的全层软骨缺失，侧面证明软骨下囊样病变其成因难以用传统的关节滑液侵蚀理论解释。由于病例数有限本文未对囊性病变做较为深入的探讨。

3.骨髓病变与邻近关节软骨病变的相互关系

通过研究一部分接受随访观察的膝骨关节炎病例发现，伴随骨髓病变（水肿样及囊样病变）范围扩大、分级提高，该分区软骨病损明显进展。以骨髓病变稳定组作为参照，新发生骨髓病变组及骨髓病变范围扩大组相较于病灶稳定组，其局部关节软骨发生病损的风险更为明显。而未见骨髓损害病灶的病例组其软骨病损风险远小于病灶稳定不变组。研究结果显示，骨髓水肿样及囊样病变与软骨病损具有明显相关性。K ijow ski等[13]研究同样认为相邻软骨下骨髓水肿样病变的范围扩大与局部软骨缺损的进展相关。Carrino等[6]认为关节软骨下囊样病灶其大小与软骨下骨髓水肿样病变范围同步变化，同时认为软骨下囊样病变发生在已存在的软骨下骨髓水肿样病变中。本研究也发现类似现象。尽管Libicher等[14]通过动物实验研究认为同一分区的骨髓水肿样病变的发展先于关节软骨病损的进展。由于缺乏足够事实依据，本研究难以确证这一理论，其验证必须依靠短时间内多次随访动态观察的结果加以判断。

本研究同时发现，部分软骨病损在随访期间保持稳定、未见进展的病例，其同一分区骨髓水肿样病变及囊样病变的范围变化表现多样，转归具有明显的差异，范围既有增大、也有缩小甚至消失者。骨髓病变范围增大者，可能预示着软骨病损有一个进展趋势，之所以未见明显形态学异常，考虑原因在于随访时间还未达到其影像学改变的临界点。对于骨髓病变范围缩小、消失者而言，必须注意的是此时软骨病损并未得到改善，是否提示局部骨结构压应力有所改善尚待进一步研究。因此软骨下骨髓病变缩小消失能否作为临床疗效观察指标必须慎重斟酌。Kornaat等[5]研究也发现骨髓水肿样病变范围在膝骨关节炎病人随访中有明显的波动变化（所占比例达研究人群的66%），由此认为骨髓水肿样病变在骨关节炎病程中是一个动态变化过程。值得注意的是，为了更好地观察研究骨髓水肿样及囊样病变，MR序列的选择和参数的优化相当重要。本研究采用T2W脂肪抑制序列观察骨髓水肿样及囊样病变，PDW序列观察软骨病损，得到较为满意的影像。Hayashi等[15]运用3TMR比较研究后认为 ，IW fs序列（中度加权脂肪抑制快速自旋回波序列）相较DESS（双回波稳态梯度回波序列）能发现更多的软骨下骨髓水肿样病变，可以更好地评估其范围；DESS序列有助于区分软骨下骨髓水肿样及囊样病变。认为两者相辅相成能更有利于观察骨髓病变。

本研究显示膝关节承重较为明显部位相对易于发生软骨下骨髓病损。骨髓水肿样病变及囊样病变在膝关节骨关节炎病程发展过程中转归并不一致，具有明显的差异，其规律和机制尚不清楚，有赖于通过开展短期多次随访观察以进一步研究明确。研究发现新发生的骨髓病变相较稳定不变的骨髓病变，局部关节软骨病损的风险更大；初次检查及随访期未发现骨髓病灶者随访后发生关节软骨病损的风险较小。同时伴随骨髓病变范围扩大，软骨病变有明显的进展趋势。由此表明同一分区骨髓水肿样病变及囊样病变增大或出现新病灶者存在局部关节软骨病损进展的较大风险，骨髓病变与软骨病损具有明显相关性。

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