幽门螺杆菌新国际共识解读

刘文忠 萧树东

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

自澳大利亚学者Warren和Marshall首次报道成功培养出幽门螺杆菌（H.pylori）并将其感染与消化性溃疡、慢性胃炎相联系以来，已过去近30年。期间为推动和规范H.pylori相关疾病的防治，国际和国内先后制定了若干共识意见，包括第二次亚太共识[1]、第二次世界胃肠病组织（WGO）发展中国家的共识[2]、第四次Maastricht国际共识（待发表）以及北美/欧洲儿童胃肠病、肝病和营养学会的共识[3]。这些共识均采用科学决策的Delphi方法制定，步骤为：基于循证医学证据撰写相关陈述；对陈述进行无记名投票；投票结果行统计学处理，如同意人数超过2/3，则陈述接受作为共识。此外，还需注明证据水平和推荐级别。我国第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告于2007年召开[4]，预定2012年召开第四次共识会议。这些新共识对我们目前临床工作和国内共识的修订均有一定参考价值。为此，特对这些成人H.pylori共识进行解读，内容包括谁应该治疗、用什么方法检测和何种方案治疗最合适。

一、谁应该治疗

这一问题修改的内容不多。突出的是，强化了根除H.pylori预防胃癌的问题。Maastricht-Ⅲ共识[5]中有关H.pylori感染与胃癌的陈述为：根除H.pylori有可能预防胃癌，最佳根除时间是癌前病变发生前。Maastricht-Ⅳ共识指出，有强烈证据表明根除H.pylori可降低胃癌发生的危险性。下列情况应根除H.pylori以预防胃癌：直系亲属患有胃癌，长期服用抑酸药超过1年，计划长期服用抑酸药超过1年，具有胃癌高危环境因素（大量吸烟，工作长期接触粉尘、煤、石英、水泥或采石场工作者），居住地系胃癌高发地区，担心发生胃癌者。亚太共识强调，在胃癌高发病率的人群中进行H.pylori感染的筛查和治疗是预防胃癌的有效策略。

二、用什么方法检测

Maastricht-Ⅳ共识指出，经过验证采用单克隆抗体的粪便H.pylori抗原试验，其准确性可与呼气试验媲美。多个共识指出，血清学检测不能区分现症感染和既往感染，准确性偏低，临床应用范围非常有限，但适合作流行病学调查。不进行内镜检查时，共识一致推荐尿素呼气试验或粪便抗原试验。

三、什么治疗方案最合适

这是新共识修改的重点。随着H.pylori耐药率上升，既往作为一线方案的标准三联疗法的根除率已低于或远低于80%[6]；而 H.pylori感染作为感染性疾病，根除率应高于90%[6]。现实的根除率在下降，但要求在提高，如何解决这一矛盾是临床医师面临的难题。为此，结合我国实际，作重点解读。

1.影响推荐方案的因素：主要因素有：H.pylori耐药率高低，铋剂（不少国家无铋剂）和呋喃唑酮（发达国家无该药）的可获得性；利福布丁是否用于根除 H.pylori（WGO和亚太共识推荐）。我国H.pylori耐药率高（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫西沙星），仍可获得铋剂和呋喃唑酮，不推荐利福布丁（二线抗结核药，普遍应用会导致耐药结核菌菌株比例增加）。

2.方案：Maastricht-Ⅲ共识[5]推荐两种方案：标准三联方案和铋剂四联方案，并强调在克拉霉素耐药率高于15%～20%的地区，应用含克拉霉素三联方案前应进行药敏试验，或不应用克拉霉素。随着标准三联方案根除率的下降，近年陆续出现了一些新的方案，包括序贯疗法（sequential therapy）、伴同疗法（concomitant therapy）和左氧氟沙星三联方案（levofloxacin triple therapy）。共有5种根除方案，Maastricht-Ⅳ共识推荐这5种方案（见图1）。

图1 Maastricht-Ⅳ共识推荐的根除H.pylori一线、二线和三线治疗方案

①标准三联方案：有2个方案：质子泵抑制剂（PPI）＋克拉霉素＋阿莫西林，PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐药率高地区的应用受到限制。我国报道的克拉霉素耐药率为27%～38%[7,8]。

②铋剂四联方案：经典铋剂四联方案由铋剂＋PPI＋四环素＋甲硝唑组成。WGO共识中表明，两种抗生素也可用克拉霉素＋阿莫西林[2]。事实上Maastricht-Ⅲ共识中铋剂四联方案也未强调限用四环素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于铋剂四联方案。目前国外已有将铋剂、四环素、甲硝唑置于同一胶囊中的制剂，以便于服用。这一制剂加PPI组成的10 d四联方案（经典四联）在欧洲多中心大样本研究中的根除率为按方案（PP）分析为 93%，按意向治疗（ITT）分析为 80%，而作为对照的标准三联方案7 d根除率仅为70%和55%[9]。国内研究[10]也显示，经典四联方案10 d根除率为 89.4%（ITT）和91.6%（PP），作为对照的标准三联方案7 d的根除率为63.5%（ITT）和65.1%（PP）。标准三联方案加铋剂疗效可提高约10%～14%[11]。PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮＋铋剂疗程2周，较不加铋剂的对照组疗效提高15%～20%[12]。

③序贯疗法：经典方案由两个5 d组成：前5 d PPI＋阿莫西林，后5 d PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。有荟萃分析[13]表明，序贯疗法的根除率（＞90%）高于标准三联方案7 d或10 d的根除率，序贯疗法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐药，但这些研究主要在意大利进行。Maastricht-Ⅳ共识推荐序贯疗法作为供选择的一线方案，但亚太共识则认为在亚洲目前的资料不足以推荐序贯疗法。我国多中心、大样本研究[14]显示，经典序贯疗法PP分析的根除率为75.2%，而作为对照的标准三联方案10 d根除率为75.1%（P=0.528），序贯疗法未显示优势。

④伴同疗法：将序贯疗法中的3种抗生素和PPI合起来一起服用（不分先后）即伴同疗法，因此后者是与前者相对应的方案。事实上，伴同疗法的出现早于序贯疗法，不过早年称为PPI加3种抗生素或不含铋剂的四联疗法。荟萃分析表明，伴同疗法的根除率与序贯疗法基本相同[15]，高于标准三联方案[16]，我国缺乏相关研究资料。

⑤左氧氟沙星三联方案：该方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素，以提高根除率。我国多中心、大样本的研究[17]显示，左氧氟沙星三联方案7 d作为初次治疗PP分析的根除率（83.0%，122/147）与标准三联疗法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）7 d（78.2%，111/142）相当，疗效不够理想。

3.一线和二线方案的问题：划分一、二线方案的依据是什么？通常保留作为二线应用的理由是方案的费用高或不良反应大。事实上，推荐作为二线应用的方案费用和不良反应均不是理由。Maastricht-Ⅲ共识推荐，二线方案如无铋剂，应用PPI＋阿莫西林＋甲硝唑或PPI＋四环素＋甲硝唑。这两种方案费用低，疗效也低，但这不是作为二线方案的理由，理由似乎是一线治疗中未曾用过。Maastricht-Ⅳ共识推荐（见图1），克拉霉素高耐药率地区二线方案为左氧氟沙星三联方案，理由似乎也是一线治疗中未曾用过。如果二线方案的选择主要是基于 “未用过”，那么我们选择的余地就大一些，因为抗生素的组合有很多种。如果不拘泥于一线、二线方案，则更确切的应称为初次治疗（initial therapy）和补救治疗（rescue therapy）。 目前用于根除H.pylori的抗生素仅有6种。阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低（＜5%），治疗失败后相对不易产生耐药；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有较高或很高的耐药率，治疗失败后易产生耐药。理论上，两种低耐药率抗生素组合疗效最好，一种高耐药、一种低耐药率的组合疗效次之，两种高耐药率的组合疗效最低。在初次治疗和补救治疗选择抗生素时，要充分考虑细菌耐药的问题。目前我国四环素和呋喃唑酮的供应很少，易耐药的抗生素初次治疗中应用后，不宜再次应用，如果再加上患者青霉素过敏，那么补救治疗时就会无药可选。

4.疗程与疗效的关系：亚太共识指出，标准三联方案的疗程从7 d延长至14 d，提高疗效作用有限。Maastricht-Ⅳ共识指出从7 d延长至10 d或14 d，根除率提高5%。事实上，早年的疗程与疗效关系的荟萃分析显示，14 d与7 d相比，根除率增加约12%[18]。但随后的荟萃分析结果显示，不仅10 d与7 d相比根除率无差异，14 d与7 d相比也无差异[19]。标准三联疗法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）合用铋剂疗程7 d与14 d的对比研究表明，2周根除率较1周高约14%（ITT分析93.7%对80.0%）；对克拉霉素敏感菌株感染1周和2周的根除率差异很小，但对克拉霉素耐药菌株感染，则2周疗程的根除率显著高于1周[20]。此结果提示，铋剂四联疗法延长疗程可提高疗效，在一定程度上克服了克拉霉素耐药，从而解决了克拉霉素高耐药率地区应用克拉霉素的问题。国际H.pylori研究的权威专家发表述评肯定了这一研究结果的意义[21]。另一些研究结果也提示，铋剂四联疗法延长疗程疗效的提高似乎较标准三联疗法延长疗程显著。

5.我们应该采用什么方案：基于上述证据，结合我国国情，有必要对Maastricht-Ⅳ共识推荐的5个方案在我国应用的可能性进行讨论。

①标准三联方案：应淘汰或至少不适合在我国大多数地区使用[22]。理由：我国克拉霉素耐药率远超15%～20%阈值[7,8]；根除率低于或远低于80%，延长疗程作用有限；四联疗法方案根除率更高。

②序贯疗法：不应采用。理由：在我国多中心、大样本研究中未显示优势；铋剂四联疗法疗效更可靠。

③伴同疗法：不应采用。理由：铋剂替代一种抗生素可能更妥当（减少不良反应，补救治疗时选择抗生素有更多余地）；缺乏我国的资料。

④左氧氟沙星三联疗法：不应采用。理由：我国左氧氟沙星耐药率已接近或超过克拉霉素[8]；临床应用根除率不理想；联合铋剂四联疗法可能提高疗效。

⑤铋剂四联疗法：无新的方案问世之前，应作为我国根除H.pylori最主要或惟一方案。理由：我国有铋剂，要充分利用铋剂在根除H.pylori中的优势（Maastricht-Ⅳ共识强调，无铋剂时再采用序贯疗法或伴同疗法）；与上述4种方案相比，根除率更高；铋剂价廉、安全性较高。荟萃分析结果显示，铋剂四联疗法1～2周与不含铋剂的方案相比，惟一有显著差别的不良反应是粪便呈黑色[23]。

6.药敏试验的意义：主要有两方面作用，第一是监测各地区H.pylori的耐药率，第二是指导个体治疗。前一作用有统一的共识，但后一作用尚存在争议。Maastricht-Ⅳ共识认为两次治疗失败后或一次治疗失败后因其他原因进行内镜检查时应进行药敏试验，这一共识的证据级别和推荐水平都是最低的（专家意见）。亚太共识会议中药敏试验问题未达成共识（无陈述），仅在共识报告结尾中提到：“……，然而，在多数病例中抗生素药敏试验并不影响二线或三线的选择”。WGO共识将药敏试验作为良好的实践要点，但共识中又提到在多数发展中国家采用内镜检查是不现实的。不行内镜检查无法进行药敏试验，显示其共识中的观点存在矛盾。临床上缺乏用药敏试验结果指导个体治疗与专家经验治疗的对比研究。此外，药敏试验本身也存在一定的问题，如可获得性、可靠性、体内外结果不一致等。

7.其他影响根除率的因素：①吸烟：亚太共识指出，吸烟会降低 H.pylori根除率。②CYP2C19基因多态性：该基因参与PPI代谢，存在多态性（可以进行检测），其中的快代谢型个体服用PPI后，抑酸作用较弱，会降低PPI为基础三联疗法的H.pylori根除率。亚太共识指出，在补救治疗时为了克服CYP2C19多态性的问题，选择高效或增加PPI剂量较进行CYP2C19检测分型更实际可行。③辅用益生菌、益生元等是否可提高 H.pylori根除率：Maastricht-Ⅳ共识未正面回答，仅指出辅用某些益生菌、益生元可减轻根除治疗的不良反应。

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