多指畸形，肥胖，双肾囊肿，视网膜色素变性

全军肾脏病研究所学术委员会

病史摘要

现病史 16岁青少年男性，因“先天性多指(趾)畸形、肥胖10年余及发现肾囊肿5年”于2011－09－20 入院。

患者先天性双足六趾畸形、左手六指畸形，1岁时行多指(趾)切除，自幼肥胖，3岁时因视力不佳于当地眼科检查确诊为“视网膜色素变性”。小学、中学成绩较差。2006年体检发现左肾囊肿。2010年发现血尿酸升高(515 μmol/L)。2011年3月因左腰部不适查血清肌酐(SCr)101.66 μmol/L，CT示左肾上极囊肿46 mm×60 mm×60 mm，右肾缩小，肾小球滤过率(GFR):左肾41.5 ml/min，右肾22.8 ml/min，行左肾上极囊肿减压硬化剂注入治疗。2011－09－15于我院门诊查尿蛋白定量 0.79 g/24h，无镜下血尿，SCr 120.23 μmol/L，伴高尿酸血症。患者有烦渴，入院前3月尿量约3 700～4 000 ml/d，夜尿1～2次/晚，无明显眼干，电解质正常。病程中无水肿、肉眼血尿、高血压，无不规则发热、贫血、皮疹、关节痛、腹痛、黑便、脱发、口腔溃疡。精神、食欲、睡眠正常，无明显体重减轻。

既往史、个人史、家族史 2008年因胆囊结石行腹腔镜胆囊切除术。有遗精史。父母体健，非近亲结婚，否认肾脏疾病、眼病及多指(趾)家族史。

体格检查 体温36.8℃，血压 115/70 mmHg，体型肥胖，体质量指数(BMI)29.0 kg/m2。右眼视力0.3，左眼视力0.2，双眼底视盘边界清，色淡，血管纤细，近周边部网膜见黑色色素游离沉着。未见喉结，无腋毛。双手指(双足趾)短粗，双足、左手外侧可见手术瘢痕，腹部可见腹腔镜手术瘢痕。全身皮肤未见黄染、出血点，浅表淋巴结未及肿大。心、肺听诊未及异常，移动性浊音阴性。阴毛稀疏，阴茎短小、双侧睾丸小。颜面部及双下肢未见明显水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量1.19 g/24h，尿沉渣红细胞计数1 万/ml，尿白细胞0 ～1/HP，管型阴性，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)7.8 U/(g·Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)1.11 mg/L，溶菌酶1.8 mg/L，尿pH值 6，尿渗量 350 mOsm/(kg·H2O)。

血常规 血红蛋白129g/L，白细胞9×109/L，中性粒细胞总数/淋巴细胞总数0.54/0.36，血小板184×109/L。

血生化 白蛋白45 g/L，球蛋白21.2 g/L，尿素氮5.78 mmol/L，SCr 105.2 μmol/L，尿酸 482 μmol/L，谷丙转氨酶20U/L，谷草转氨酶21 U/L，乳酸脱氢酶194 U/L，胆固醇5.47 mmol/L，三酰甘油3.38 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.13 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.71 mmol/L，电解质正常。钙2.25 mmol/L，磷1.67 mmol/L，C反应蛋白(CRP)0.1 mg/L，空腹血糖4.1 mmol/L，餐后2h血糖7.9 mmol/L。

血气分析 pH值7.35，二氧化碳分压41.6 mmHg，氧分压93.5 mmHg，实际碱剩余 －2.6 mmol/L，标准碱剩余－2.4 mmol/L，阴离子间隙12.1 mmol/L。

免疫学检查 ANA、A－dsDNA阴性，补体 C3 1.4 g/L，C4 0.189 g/L，IgG 7.29 g/L，IgA 1.15 g/L，IgM 1.49 g/L，IgE 59.1 IU/ml，抗链球菌溶血素 O 74.1 IU/ml，类风湿因子 ＜20 IU/ml，外周血淋巴细胞亚群 CD4+1 199 个/μl，CD8+1 049 个/μl，CD3+2 427 个/μl，CD20+280 个/μl。

甲状腺功能 三碘甲状腺原氨酸2.22 nmol/L，甲状腺素87.10 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸4.77 pmol/L，游离甲状腺素10.4 pmol/L，促甲状腺素2.57 mIU/L，甲状腺球蛋白9.3 Ug/L。

胰岛功能 清晨空腹胰岛素31.4 mIU/L(5～20 mIU/L)。

性激素 血游离睾酮8.4 pg/ml(9.4～37 pg/ml)，性激素结合球蛋白20.6 nmol/L(60～68 nmol/L)。雌二醇(男)97.00 pmol/L(58.6～194.2 pmol/L)，孕酮 (男)0.85nmol/L(1.3～3.5 nmol/L)，黄体生成素(男)3.7 IU/L(6～23 IU/L)，卵泡刺激素(男)7.5 IU/L(儿童:2.0～2.5 U/L;成人:3～30 U/L)。催乳素236.6 mIU/L(95.4～400 mIU/L)，生长激素0.06 μg/L(0 ～5 μg/L)。

肾素－血管紧张素系统 血浆肾素活性卧位1.4 ng/(ml·h)，AT－I 0.37 ng/ml，AT－Ⅱ 66.45 pg/ml，皮质醇 9.27 μg/dl，醛固酮 143.24 pg/ml。

辅助检查 双肾B超:左93 mm×38 mm×46 mm，右87 mm×27 mm ×43 mm，皮质回声增强，集合系统光带分离左7 mm，右9 mm，左肾中极见一约35 mm×36 mm类圆形无回声区，右肾中上极见一约10 mm×11 mm圆形无回声区，边界清，右肾体积缩小，双肾轮廓欠规则。颅脑MRI示双侧上颌窦、额窦及蝶窦炎，头颅MRI平扫未见异常。双肾增强CT示右侧肾影缩小，肾皮质变薄，肾表面凹凸不平，左侧肾影增大，肾皮质变薄，肾表面凹凸不平，肾盏明显扩张，可见约3 cm×4 cm的低密度影(图1)。

图1 双肾增强CT显像示右侧肾影缩小，皮质变薄，表面凹凸不平;左侧肾影增大，皮质变薄，表面凹凸不平，肾盏明显扩张，可见一大小约3 cm×4 cm的低密度影

诊断分析 青少年男性患者，自幼起病，病变累及多个系统，包括:(1)先天性多指(趾)畸形;(2)视网膜色素变性;(3)肥胖，胰岛素抵抗，血生长激素降低;(4)肾囊肿，慢性肾衰竭;(5)第二性征发育不全，血游离睾酮低(8.4 pg/ml);(6)胆结石。

患者肾脏损害的临床特点:(1)肾脏结构异常:多发囊肿，双肾轮廓呈分叶样改变;(2)肾小管功能受损明显:多尿(尿量3 700～4 000 ml/d)，夜尿1～2次/晚，低渗尿，尿 RBP升高;(3)少量蛋白尿(0.79～1.26 g/24h)，无镜下血尿及高血压。上述特点符合肾小管间质病变为主，而非肾小球病变。患者肾脏疾病起病早且逐步进展，目前已发展至慢性肾功能不全。

由于患者自幼发病，病变同时累及多系统，故考虑可能为先天性疾病。经查阅文献，发现性幼稚－色素性 视 网 膜 炎－多 指 畸 形 综 合 征 (Bardet－Biedlsyndrome，BBS)与本例较为符合。BBS的主要特征有肥胖、视网膜色素变性、多指(趾)、智力低下、生殖腺发育不全、肾脏疾病;次要特征有言语障碍、斜视或白内障或散光、短指或并指、发育延迟、多尿或多饮、共济失调、糖尿病、牙齿异常、左室肥大或先天性心脏病、肝纤维化等。具有6项主要特征中的4项或3项主要特征加上2项次要特征即可诊断为BBS［1］。本例具备5项主要特征和1项次要特征，故BBS诊断成立。

鉴别诊断

Laurence－Moon syndrome(LMS) 1886 年 Laurence与Moon报告了具有智力低下、视网膜色素变性、肥胖、生殖腺发育不全的病例。Bardet与Biedl分别在1920年和1922年报告了相似的病例，包括多指(趾)的症状［2］，Hutchinson 重新检查了 Laurence与Moon报道的4例患者发现，3例患者出现痉挛性截瘫，因此，这些病例被认为不同于Bardet和Biedl所报告的病例，于是 Laurence－Moon－Bardet－Biedl综合征被分为 Laurence－Moon 综合征和 Bardet－Biedl综合征［3］。LMS和BBS的区别是LMS有痉挛性截瘫但无多指(趾)［4］，本例无截瘫，故非 LMS。

视网膜变性－糖尿病－肥胖－耳聋综合征(Alstrom syndrome，AS) AS是由于ALMS1基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，临床表现与BBS有许多相似点，但前者有相对完整的认知功能，并且没有多指(趾)［5］，故可排除。

Refsum disease 分为婴儿型和成人型，婴儿型因过氧化物酶合成障碍致脑白质营养不良，主要症状为听力、视力、智力障碍，生长发育不良，癫痫，肝脏受累，颜面部、牙齿异常;成人型因血浆及各器官组织植烷酸水平升高引起，主要表现视网膜色素变性，嗅觉丧失，骨骼畸形，慢性神经病，小脑性共济失调，感音神经性聋，鱼鳞病，心脏异常等。本例患者无听力障碍、癫痫、肝脏受累等，据此可排除Refsum disease。四者之间的具体鉴别详见表1。

表 1 BBS、LMS、AS、Refsum disease 的鉴别［6］

最后诊断 (1)性幼稚－色素性视网膜炎－多指畸形综合征(BBS);(2)慢性肾功能不全(CKD 2期)。

治疗及转归 患者入院后给予保肾、降脂、降尿酸治疗，同时进行饮食控制及增加运动量。2012年1 月复查 SCr 126.41 μmol/L，胆固醇 4.23 mmol/L，三酰甘油3.21 mmol/L，血尿酸345 μmol/L。

讨 论

BBS是一种累及多系统的常染色体隐性遗传疾病，世界各地患病率不同，在欧洲约为1/160 000，在纽芬兰约为1/17 500，中东阿拉伯贝多因人近亲结婚率高，故其患病率显著增高，约1/13 500［7］。该病常幼年发病，男性多于女性，目前尚无法根治，只能对症治疗。患者平均寿命男性约43岁，女性约46岁。目前已经发现有14个基因与BBS密切相关，分别 是 BBS1，BBS2，ARL6/BBS3，BBS4，BBS5，MKKS/BBS6，BBS7，TTC8/BBS8，B1/BBS9，BBS10，TRIM32/BBS11，BBS12，MKS1/BBS13，CEP290/BBS14［8］。由于存在遗传异质性，BBS的诊断主要还是依靠临床表现及家族史，单个症状并无诊断价值，需要综合多系统表现进行诊断。

发病机制和临床特征 该病确切发病机制尚不清楚，Zaghloul等［9］认为 BBS是由编码纤毛－中心体复合体相关蛋白的基因突变导致信号转导通路异常引起，此外，多囊肾(PKD)、肾消耗病、AS、Joubert综合征和Meckel综合征等也属于纤毛疾病。BBS基因突变可诱发 BBS，如 BBS2、BBS4、BBS6、MKS1 等基因的突变可引起肥胖［10］、视网膜色素变性、肾功能不全等。

肥胖 儿童时期即出现肥胖，随着年龄的增长而逐渐加重，均符合BBS肥胖的特点。BBS2、BBS4等基因缺失，使下丘脑摄食调节中枢功能紊乱，缺乏对摄食相关激素负向调控，出现瘦素抵抗，摄食增多，脂肪贮存增加，引起肥胖［9］;此外，多个与肥胖发生相关的 BBS基因(如 BBS1～4，BBS6～9，BBS11)参与脂肪组织形成，促进前脂肪细胞转分化为脂肪细胞，加速肥胖发生。

眼部病变 是BBS重要的临床表现之一，也是大部分BBS患者的首诊原因。可有视网膜营养不良，如视网膜色素变性、白点状视网膜色素变性、无色素性视网膜色素变性、弥散性视网膜色素变性等［11］。亦可在早期累及黄斑，表现色素沉着不足，黄斑皱褶，牛眼状黄斑色素沉着等［2］。视盘、视网膜血管在婴儿期是正常的，但随着年龄的增长，逐渐出现视盘苍白和视网膜血管变细。BBS眼部病变与视细胞的凋亡密切相关，BBS基因编码蛋白参与了这一过程。BBS视力损伤开始较早，98%的患者在30岁之前失明［1］。该患者3岁时即被确诊为视网膜色素变性，此次就诊检查示双眼视力低，视网膜血管纤细，近周边部网膜见黑色色素游离沉着，均为BBS视网膜病变特点。

多指(趾) 69%的患者可有多指(趾)［1］，常为轴后性(多指/趾位于小指/趾之后)，单侧或双侧，对称或不对称，多趾比多指更常见，是较有意义的诊断体征之一。此外，BBS患者还可出现短指(趾)、并指(趾)、弯指等畸形。BBS蛋白可对转录调节因子SHH进行调节，后者与四肢发育密切相关，其表达异常可导致指(趾)的重复，BBS1或BBS7均可引起SHH过表达，诱导多指畸形的形成，这可能是BBS多指(趾)畸形的重要原因［9］。该患者先天性双足六趾畸形、左手六指畸形，1岁时行多指/趾切除，有典型的BBS多指畸形表现。

肾脏疾病 BBS患者普遍存在肾脏异常，包括功能性和结构性的，临床表现隐匿、非特异，常因影像学检查发现肾脏异常，且就诊时可能已进展至终末期肾病(ESRD)。BBS肾脏病变最早及最常出现的症状是多尿、多饮，多由血管加压素抵抗引起尿浓缩功能异常所致，有些患者表现为高血压，常有尿路感染。影像学检查可持续动态观察肾脏病变，肾显像常发现BBS患者肾脏体积增大、肾盏囊肿或憩室、肾盏杆状变形或闭塞、胎儿性分叶肾、肾皮质缺失、皮髓质发育不良等［12］。BBS肾活检病理以非特异病变为主，如肾小管萎缩、系膜细胞增多、系膜基质增生、局灶节段性硬化、基膜增厚等［8］。肾功能不全常是BBS的死亡原因，对于ESRD的患者，可行肾移植术。该患者无明显临床症状，体检才发现多发肾囊肿，伴肾功能不全，有烦渴病史，CT检查可见双肾囊肿，呈分叶状，右肾萎缩，较符合BBS肾脏病变。

智力低下 是BBS较有争议的一个特征。Bell的回顾性研究表明86%的BBS患者有认知障碍［13］，早期全面的认知功能训练有可能提高BBS患儿的智能发育，而Beales等［1］则认为仅有少部分BBS患者有严重的智力低下。严重视力障碍亦可影响患者认知，引起智力低下。该患者小学、中学成绩较差，考虑有智力低下可能，但不能完全排除由视力障碍所致。目前尚不清楚纤毛蛋白在大脑发育过程中的确切作用，但可以肯定的是，BBS3蛋白参与了神经组织纤毛的运输过程［14］，其突变可能对智力有影响。

生殖腺发育不全 男性较女性更为常见，男性患者主要表现为小阴茎、小睾丸，女性患者主要表现为子宫、卵巢、输卵管发育不良，泌尿生殖窦续存，尿道异位，子宫阴道积水等［15］。该患者第二性征不明显，阴毛稀疏，阴茎短小、双侧睾丸偏小。性腺发育不全机制目前尚不清，可能与纤毛的BBS构成蛋白异常有关。

其他特征 BBS的其他次要特征包括:糖尿病，心脏病，蹼状颈，椎骨和肋骨异常，缺铁性贫血，空蝶鞍综合症，骨骺发育异常，哮喘，神经系统异常及语言、步态障碍等，临床表现存在个体差异。

本例患者的特殊性

血尿酸增高 与典型BBS不同的是该患者血尿酸增高，可能与高嘌呤食物摄入增多，增加体内尿酸合成，由于肾功能下降，尿酸排泄减少相关。此外，肥胖患者酮生成过多，亦可抑制尿酸排泄。患者病程中未用利尿剂，可排除利尿剂引起的血尿酸升高。患者明显肥胖，能量摄入显著增多;双肾多囊肾，右肾萎缩，肾脏排泄功能下降。

胆结石 至今尚未见BBS合并胆结石的报道，推测胆结石可能并非BBS特有表现。患者肥胖，脂肪代谢紊乱，胆固醇分泌增加，胆汁中胆固醇、胆汁酸、卵磷脂三者比例失调，胆汁浓缩，胆囊收缩功能降低，促使胆结石形成。Krawczyk等［16］报道人和动物的某些基因可能与胆结石相关，该患者的遗传背景是否在胆结石形成中起作用有待考究。

治疗及预后 BBS综合征为先天遗传性疾病，仅能对症治疗。多指(趾)可早期手术切除。维生素E、少量甲状腺片可促进性腺及全身的生长发育，11～12岁开始用雄激素或雌激素治疗，可促进第二性征的发育。饮食控制、适当运动、二甲双胍治疗可改善肥胖［17］。ESRD患者，可进行肾移植、血液透析、腹膜透析等替代治疗。本例患者幼年时手术切除多指(趾);曾行左肾上极囊肿减压硬化剂注入治疗，但此类手术疗效尚有争议。入我院后予以降尿酸、保肾、降脂、饮食控制、增加运动等对症治疗。虽然反复测其雄激素水平位于正常范围的低值，但其已有遗精，因此未予雄激素替代治疗。

影响BBS预后的因素很多，包括基因型、发病时间、高血压、蛋白尿、血尿、尿路感染及肾脏囊肿大小等［18］。该患者幼年起病，双肾囊肿，现已进展至慢性肾功能不全，其预后仍在随访中。

小结:BBS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，累及多系统，其特征为多指(趾)、肥胖、视网膜色素变性、性幼稚，累及肾脏时常表现为肾囊肿和肾功能不全。本例患者存在肥胖、视网膜色素变性、多指(趾)、肾脏疾病、生殖腺发育不全、多饮、多尿，符合BBS的5条主要标准和1条次要标准，同时排除了 LMS、Alstrom syndrome、Refsum disease 等疾病，临床可确诊。这一病例启示我们在临床工作中，除了掌握肾脏常见病的诊断治疗，还需考虑罕见病的可能性，尤其是幼年多系统病变患者，需警惕BBS等先天性遗传疾病。

(王 荣 程 震 整理)

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