碳酸钾催化绿色合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氢吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物

姚孟建

(西南大学化学化工学院生物有机化学实验室,重庆 400715)

吡喃并喹啉及其衍生物是某些天然产物的基本成分[1～6]，具有广泛的生物活性和药理活性，如抗血小板凝聚活性、抗真菌活性、抗细胞毒素活性等，可用作杀虫剂、抗菌杀菌剂、止痛药、解热药、抗组胺剂、治疗增殖疾病药物[1～9]等，已引起研究者的广泛关注。

合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氢吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物一般采用4-羟基喹啉-2-酮、芳亚甲基丙二腈或4-羟基喹啉-2-酮、芳醛、丙二腈为起始原料，以六氢吡啶[10]、Et3N[11]、TEBA[12](三乙基苄基氯化铵)、KF-Al2O3[13]作催化剂，但存在反应时间长、产率低、所用催化剂有毒等缺点。因此，开发一种绿色的、高效的合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氢吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物的新方法意义重大。

作者在此以4-羟基喹啉-2-酮(Ⅰ)、丙二腈(Ⅱ)、芳醛(Ⅲ)为起始原料，以K2CO3为催化剂，在乙醇中一锅合成了2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氢吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物(Ⅳ)。反应式如下：

1 实验

1.1 试剂及仪器

K2CO3(分析纯)，芳醛(分析纯)，丙二腈(分析纯)，4-羟基喹啉-2-酮(阿拉丁试剂)，乙醇(分析纯)。

DLSB-520型低温冷却循环泵，2F-I型三用紫外分析仪，FA2004A型电子天平，DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，SHB-Ⅳ型双A循环式多用真空泵，Bruker AV2300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

1.2 合成方法

在10 mL圆底烧瓶中加入1 mmol 4-羟基喹啉-2-酮(Ⅰ)、1.2 mmol丙二腈(Ⅱ)、1.2 mmol芳醛(Ⅲ)、0.6 mmol K2CO3和2 mL无水乙醇，回流反应一定时间。反应结束(TLC检测)后，加入4 mL水，搅拌3 min，冷却至常温，再抽滤水洗3次，所得固体物用乙醇重结晶，得目标化合物Ⅳ(所有产物均由核磁共振氢谱和碳谱确证)。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的产率分析

以4-羟基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛为起始原料、以碳酸钾为催化剂在乙醇中一锅合成了具有生物活性的目标化合物Ⅳ，反应时间和产率见表1。

由表1可以看出，该反应速率较快(都在30 min内完成)、产率较高(82％～91％)。其中带吸电子基团的芳醛(Ⅲd、Ⅲe)反应很快(15 min)、产率也很高(Ⅳd为91％、Ⅳe为88％)， 这可能是由于苯环上的吸电子基团诱导效应较大，使得生成的中间体芳亚甲基丙二腈上靠近苯环的双键碳原子的正电性得到加强，使随后的麦克尔反应变得容易；带供电子基团的芳醛(Ⅲb、Ⅲc)反应较慢(30 min)、产率也较低(Ⅳb为86％、Ⅳc为82％)，这可能是由于苯环上的供电子基团共轭效应较大，使得生成的中间体芳亚甲基丙二腈上靠近苯环的双键碳原子的正电性减弱，使后面的麦克尔反应变得困难。但总的来看，反应是迅速的、产率也是令人满意的。

表1 目标化合物Ⅳ的合成数据

2.2 目标化合物的核磁共振数据分析

化合物Ⅳa：浅褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=7.9 Hz)，7.56(t，1H,J=7.5 Hz)，7.18～7.34(m，9H),4.48(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.03，159.37，151.74，144.63，137.95，131.72，128.83，127.71，127.24，122.63，122.28，120.29，115.75，112.35，109.83，58.27，36.99。

化合物Ⅳb：黄棕色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=5.8 Hz)，7.55(s，1H)，7.07～7.33(m，8H)，4.45(s，1H)，2.22(s，3H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.00，159.32，151.57，141.75，138.00，136.33，131.59，129.34，127.66，122.47，122.21，120.34，115.73，112.40，110.04，58.41，36.66，20.93。

化合物Ⅳc：浅黄色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.74(s，1H)，9.31(s，1H)，7.89(d，1H,J=7.0 Hz)，7.52(t，1H,J=6.4 Hz)，7.19～7.33(m，4H)，7.02(d，2H,J=7.0 Hz)，6.68(d，2H,J=7.0 Hz)，4.41(s，1H);13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.07，159.30，156.56，151.35，137.97，135.26，131.42，128.91，122.37，122.13，120.50，115.72，115.53，112.48，110.44，58.81，36.27。

化合物Ⅳd：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.71(s，1H)，7.91(d，1H,J=7.5 Hz)，7.58(t，1H，J=6.8 Hz)，7.15～7.35(m，8H)，5.01(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.76，159.36，152.25，141.82，138.27，132.73，131.72，130.60，129.88，128.73，127.94，122.43，122.27，119.82，115.78，112.23，108.79，56.88，34.50。

化合物Ⅳe：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.81(s，1H)，8.06(s，2H)，7.91(d，1H,J=5.7 Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，2H,J=5.7 Hz)，7.42(s，2H)，7.32(t，2H,J=8.3 Hz)，4.74(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.87，159.49，151.94，148.12，146.94，138.28，134.83，131.86，130.38，122.52，122.40，122.33，122.32，119.95，115.84，112.25，108.70，57.14，36.97。

根据目标化合物Ⅳ的结构，认为4-羟基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛之间发生了级联反应，即丙二腈和芳醛先发生脑文格反应，生成芳亚甲基丙二腈；然后芳亚甲基丙二腈再与4-羟基喹啉-2-酮发生麦克尔反应；生成的麦克尔产物再经分子内环化和芳构化得到目标化合物Ⅳ。

3 结论

以4-羟基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛为起始原料，以碳酸钾为催化剂，在乙醇中一锅合成了具有生物活性的2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氢吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物。该方法反应条件温和、操作简单、产物易纯化、产率高，是一种绿色高效的合成方法。

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