早期大剂量rhu-EPO 对早产心神经发育的保护作用

李彩环 阮婉芬 潘敏仪 叶美仪 黄瑞云

早期大剂量rhu-EPO 对早产心神经发育的保护作用

李彩环 阮婉芬 潘敏仪 叶美仪 黄瑞云

目的探讨早期大剂量重组人促红细胞生成素（rhu-EPO）对早产儿神经发育的保护作用。方法选取符合条件的早产儿共 42 例，随机分为2组，治疗组和对照组各21例。两组患儿生后院内均予常规治疗及出院后早期干预治疗。治疗组于生后1、2、3天分别经静脉给予EPO 1000U/kg。比较两组早产儿①生后3天内头颅B超及以后每周至少一次至出院时头颅B超异常发生率；纠正胎龄40周时、3个月、6个月头颅CT或MRI异常率；②在纠正胎龄40周时的新生儿神经行为测定（NBNA）；纠正胎龄6个月、12个月Gesell发育量表评分；③纠正胎龄40周、6个月、12个月脑干听觉诱发电位（ABR）异常率。结果①EPO治疗组头颅B超、头颅CT或MR异常率低于对照组，两组间有显著性差异；②NBNA及Gesell发育量表评分治疗组优于对照组，差异有显著性；③ ABR于纠正胎龄40周时两组间无显著差异，纠正胎龄6、12个月时治疗组异常率均较对照组低，且有显著性差异。结论早期大剂量使用EPO可显著改善早产极低出生体重儿儿预后，促进其神经系统发育。

早产儿；脑发育；大剂量；重组人促红细胞生成素

20 世纪90年代起，随着围生医学的迅速发展和新生儿重症监护技术的提高，极低出生体重（VLBW，＜1500 g）的早产儿存活率明显提高。但由于早产儿解剖生理结构特点，容易出现颅内出血、缺氧缺血等不同类型脑损害。所致神经系统后遗症严重影响早产儿生存质量以及加重家庭和社会负担。如何减少神经系统后遗症，提高早产极低出生体重儿生存质量，国内外学者都在探索。McPherson[1]等认为EPO对脑损伤有治疗作用，早期应用EPO可减轻或避免脑损伤。本研究通过对适合条件的早产儿早期使用大剂量EPO，取得较满意结果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料

2009年1月至2011年12月出生1天内入住我院NICU的早产儿。入选标准：胎龄28周～35周，体重1500g以下，无凝血功能障碍、红细胞增多、溶血、先天发育异常、遗传代谢性疾病、新生儿呼吸窘迫综合征、严重感染及患甲状腺疾病母亲所产早产儿。按入院顺序随机将患儿分为治疗组和对照组。其中治疗组 21例，男 14 例，女 7 例，胎龄 30.8 ±2.7 周，出生体重 1392±103 g；对照组 21例，男 13 例，女 8 例，胎龄 31.5±3.1 周，出生体重1378±110g。两组间在胎龄、性别、出生体重、Apgar评分、羊水污染情况方面差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1治疗方法

治疗组于生后生后1、2、3天分别经静脉给予EPO 1000U/kg（采用协和发酵麒麟株式会社生产rhu-EPO益比奥3000IU/ml）。两组间其他处置均按早产儿常规诊疗，两者无差异。出院后均予早期干预治疗。

1.2.2评价指标

①生后3天内头颅B超，视病情以后每周至少一次头颅B超，直至出院时；纠正胎龄40周、3个月、6个月时头颅CT或MRI异常率；②纠正胎龄40周时行NBNA；纠正胎龄6个月、12个月时行Gesell发育量表评分，以上项目均由专人进行且未告知其分组情况；③纠正胎龄40周、6个月、12个月时ABR异常率。⑤其他：每周至少1次血常规、肝肾功能；每周一次眼底检查。异常判定标准参照文献[2]。病例均由专人严格随访至纠正胎龄1岁。

1.2.3统计学方法计量资料数据以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用2χ检验。应用SPSS 10.0软件对临床数据进行统计分析，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

组别 纠正胎龄40周 纠正胎龄3个月 纠正胎龄6个月治疗组% 33.33 47.62 61.90对照组% 52.38 80.95 90.48 2χ1.556 5.081 4.725P＞0.05＜0.05＜0.05

2.1头颅B超异常率

治疗组发生率为 80.95%，对照组发生率为90.47%，两组间有统计学差异（P＜0.05）。

2.2纠正胎龄40周时NBNA

治疗组为 35.9±2.51，对照组为 34.2±2.65，治疗组的评分优于对照组，差异有统计学意义（t=2.134，P＜0.05）。纠正胎龄6个月、12个月时行Gesell发育量表评分见下表1.2。

纠正胎龄6个月Gesell发育量表评分（±s）

纠正胎龄6个月Gesell发育量表评分（±s）

组别 例数 适应能力 大动作 精细动作 语言 社交行为治疗组 21 79.3±6.1 78.5±5.8 67.8±4.4 77.9±5.3 76.4±5.6对照组 21 75.7±4.9 75.1±4.5 66.1±4.7 73.4±4.8 74.2±5.3 T 2.108 2.122 1.210 2.884 1.308P＜0.05＜0.05 ＞0.05＜0.05 ＞0.05

纠正胎龄12个月Gesell发育量表评分（±s）

纠正胎龄12个月Gesell发育量表评分（±s）

组别 例数 适应能力 大动作 精细动作 语言 社交行为治疗组 21 87.9±5.6 85.6±4.1 79.7±4.9 84.4±4.6 86.2±4.4对照组 21 85.3±5.1 82.0±4.6 76.2±5.2 78.2±5.5 81.1±3.8 T 1.573 2.677 2.245 3.963 4.020P＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3纠正胎龄40周、6个月、12个月时ABR异常率见下表。

组别 纠正胎龄40周 纠正胎龄6个月 纠正胎龄12个月治疗组 79.17% 52.08% 31.25%对照组 75.56% 68.89% 53.33% 2χ0.173 2.738 4.652P＞0.05 ＞0.05＜0.05

2.4其他

两组间肝功能、肾功能未见明显差异，眼底检查异常率差异无显著性。期间监测血红蛋白＜220g/l，未发现中性粒细胞减少及血小板增加。

3 讨论

脑室内出血、脑室旁白质软化、缺氧缺血性脑病是早产儿脑损伤最常见的类型，其发生除与早产儿自身因素如未成熟脑血管/室管膜解剖缺陷、少突胶质细胞轴突发育不完善、生长因子等内源性保护因子缺如等有关外，还与感染、缺氧缺血后在灌注所致炎症反应有关。

既往认为EPO作为大分子不能透过血脑屏障。但动物试验和临床研究表明在脑部发生损害时，系统性经静脉给予促红细胞生成素能通过血脑屏障，并动物模型试验证实大剂量EPO有营养神经及保护神经作用[3]。EPO通过多种机制起神经保护作用，主要是减少缺氧、缺血性脑损伤，减少脑梗塞形成，减少出血灶，减轻血管收缩，减少脑细胞的凋亡[4]。

国外对早产儿早期大剂量使用EPO作出相关研究，大多数证明其为安全，未见明显远期不良影响[5,6]。目前国内针对早产极低出生体重儿早期大剂量应用EPO研究仍较少。本研究通过对符合条件的极低出生体重早产儿出生后早期（生后 1、2、3天）大剂量使用EPO观察其对脑保护作用，在影像学检查（头颅B超、CT或MRI）、功能学检查（ABR）、神经系统发育评分（NBNA、Gesell评分）三方面，治疗组较对照组均表现出理想结果，数据具有统计学差异。治疗过程中，治疗组并未出现明显肝肾功能损害、异常眼底改变、中性粒细胞及血红蛋白、血小板的异常。但治疗组影像学检查（头颅B超、CT或MRI）及功能学检查（ABR）异常率较正常足月新生儿高，NBNA较正常足月新生儿低，Gesell评分以仅达85分或未达85分为多。较足月儿而言，在多方面仍存在较大差距。EPO为治疗早产极低出生儿神经系统保护方面提供了新的思路，但仍有进一步改进的空间。

综上所述，早期大剂量EPO的使用对早产极低出生体重儿神经发育具有保护作用，但其保护作用仍具有一定局限性。尚需进一步多中心、大样本综合治疗对早产极低出生体重儿神经保护作出更多的研究。

[1]McPherson RJ, Juul SERecent.Trends in erythropoietin-mediated neuroprotection[J].Int J Dev Neurosci.,2008 ,2,26(1):103-111.

[2]吴希如，林庆.小儿神经系统基础与临床[M].北京：人民卫生出版社，2000：141-278.

[3]Kumral A, Ozer E, Yilmaz O et al.Neuroprotective effect of erythropoietin on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats[J].Biol Neonate,2003,83(3):224-228.

[4]周翔，韩静，罗小燕.早期大剂量EPO对早产儿脑发育的保护作用研究[J]中华全科医学，2011，9（7）：1044-1045.

[5]Juul SE, McPherson RJ, Bauer LA et al.A phase I/II trial of high-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants: pharmacokinetics and safety[J].Pediatrics,2008 ,8,122(2):383-391.

[6]Fauchère JC, Dame C, Vonthein R, et al An Approach to Using Recombinant Erythropoietin for Neuroprotection in Very Preterm Infants [J].Pediatrics,2008,8,122(2):375-382.

Effect of Early High-Dose Recombinant Human Erythropoietin Therapy on Neurological Development in Preterm Very Low Birth Weight Infants

Preterm Very Low Birth Weight Infants; Neurodevelopment; High-dose; Recombinant human erythropoietin( rhu-EPO)

广东佛山顺德第一人民医院儿科，广东佛山 528300

【 Abstract】ObjectiveTo explore the effect of the early high-dose recombinant human erythropoietin( rhu-EPO) on neurological development in preterm very low birth weight infants.Methods42 preterm very low birth weight infants were randomly divided into two groups: both treatment group and control group contained 21cases.Both groups were given the routine treatment of preterm infant.The treatment group received intravenous rhu-EPO (1000 IU/kg/d) from postnatal day 1、2、3.All infants were followed up until 12 months of corrected gestational age.The following examines were perform: ①Brain ultrasound scan performed at the first 3day and at least once per week from postnatal day.Head CT or MRI performed at 6 and 12 months of corrected gestational age.②The score of Neonatal Behavioral Neurological Assessment ( NBNA) at 40 weeks of corrected gestational age and the score of Gesell Development Schedule at 6 and 12 months of corrected gestational age.③Auditory brainstem response (ABR) were performed at 40weeks and 6 months and 12 months of corrected gestational age.Results①The treatment group count a lower abnormal rate (70.8%) than the control group (79.7%,P＜0.05) in brain ultrasound scan.the abnormal rate of head CT or MRI are few difference at early phase ,but the treatment group count a lower abnormal rate at 6 and 12 months of corrected gestational age (25.00% vs.44.44%,P＜0.05 and 27.00% vs.48.89%,P＜0.05).②The scores of treatment group in NBNA and Gesell Development Schedule are higher than the control group (P＜0.05).③On ABR , the abnormal rate are few difference at 40weeks of corrected gestational age ,but the treatment group count a lower abnormal rate at 6 and 12months of corrected gestational age (P＜0.05).ConculusionEarly use of the high-dose EPO can promote neurodevelopment and remarkable improve the prognosis of the preterm infant.