健康志愿者单次口服壮骨胶囊的安全性及耐受性研究

王 冰，李进峰，闫秀娟

(威海市立医院，山东 威海 264200)

壮骨胶囊为治疗骨质疏松症药物，其主要成分为淫羊藿苷(Icarrin)，分子式为 C33H40O15，分子量为 676.65，结构上属于8－异戊烯基黄酮醇苷类化合物［1］.淫羊藿苷是多年生的草本植物淫羊藿(Herba epimedii)主要的有效成分，在传统中医药中，淫羊藿属补益药，具有补肾壮阳、强筋骨、祛风除湿的功效，可增强机体免疫力，降压理气［2］，对治疗骨质疏松症有显著作用［3～5］.

本试验选择健康志愿者，进行壮骨胶囊单次口服给药的安全性和耐受性试验，评价其耐受性和安全性，为制定Ⅱ期临床试验方案和指导临床用药提供依据.

1 对象与方法

1.1 志愿者选择 纳入标准:34名健康志愿者，男女各半，年龄19～26岁，身高、体重不超常;不嗜烟酒，并同意在试验期间内不吸烟、饮酒以及含乙醇、咖啡因等饮料，身体健康，体格检查心肺听诊及血压正常，胸、腹部叩诊、触诊无异常发现，无明显浅表淋巴结肿大，无心、肺、肝、肾、消化道、代谢异常等病史;实验室检查血常规、凝血功能、尿常规、血液生化、性激素、肝功能、肾功能正常，心电图检查正常，B超(肾、肝、胆、脾、胰)及胸部透视检查正常;无药物过敏史和神经精神系统疾病史;无体位低血压史，心率60～90次·min－1;试验前2周及试验期间不服用任何其他药物;无影响药物吸收、分布、代谢和排泄等因素;3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物，4周内未参加过其他新药临床试验;女性志愿者排除怀孕、月经期;签署知情同意书.

排除标准:健康检查不符合标准;经常用药、嗜烟酒，4周内参加过其他临床试验;3个月内用过已知对某脏器有损害的药物，或目前正在使用药物.试验前患过重病;有胃肠、肝、肾疾病史，或现有上述疾病;有其他影响药物吸收、分布、代谢和排泄的因素.

1.2 药品 壮骨胶囊，规格:200 mg/粒，含淫羊藿提取物100 mg/粒.北京世佳九生源药业科技有限公司提供，批号:070105.试验用药，为中试放大产品，经检验合格，按临床研究要求包装.

1.3 试验设计 根据国家食品药品监督管理局2003L03779临床研究批件及药物临床研究指导原则，设计临床试验方案，报山东大学齐鲁医院国家药品临床研究基地伦理委员会讨论通过.所有志愿者人选后均自愿签订知情同意书.

1.3.1 剂量设计和志愿者分组 根据改良的Blach well法确定试验的起始剂量.采用大鼠长期毒性实验最大剂量的1/60计算起始剂量，确定最小初试剂量为600 mg，最大耐受剂量为3000 mg，共分5 个剂量组，分别为 600、1200、1800、2400及3000 mg.34名男女健康志愿者筛选合格后分别按性别、体重大小编号，随机分配到5个剂量组中，其中600 mg剂量组4名，1200 mg剂量组6名，1800、2400和3000 mg剂量组每组8名.由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受的前提下开始下个剂量，每人只接受一个剂量，未在同一志愿者中进行剂量递增连续试验.

1.3.2 试验方法 试验在山东大学齐鲁医院药物临床研究基地Ⅰ期病房内进行.病房条件符合GCP要求.志愿者于试验前24～48 h内进行体格检查、心电图、B超检查及实验室检查，包括尿常规、血常规、凝血酶原时间、血生化、性激素及病毒学指标检查，女性志愿者进行尿HCG检查，以排除怀孕可能.筛选合格的志愿者于试验前1日入住Ⅰ期病房，晚上统一进食清淡饮食，然后禁食10 h，不禁水过夜.试验当日统一在7点空腹给药，给药后2h进食标准早餐.志愿者服药后24 h完成各项检查后方能离开Ⅰ期病房.

1.4 观察指标

1.4.1 症状和体征 由经过国家新药临床研究培训的临床医生对志愿者实施昼夜监护，观察、记录志愿者服药后不同时间的生命体征，包括体温、脉搏、呼吸、血压;观察、记录临床表现，包括神经、呼吸、泌尿、消化、心血管等系统症状和体征，以及志愿者自觉症状.

1.4.2 实验室检查 试验前日、次日不同时间进行实验室检查，包括尿常规:pH值、尿蛋白、尿糖、酮体、尿胆原、尿胆素等;血常规:红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEU)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)等，凝血酶原时间(PT);血生化:钾(K+)、钠(Na+)、氯(Cl－)、钙(Ca2+)、磷(P)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ－谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)，空腹血糖(GLU);性激素(雌二醇E2，睾酮T).试验前、试验当日和试验次日进行心电图检查;试验前和试验次日进行胸部透视.

1.4.3 不良事件 记录志愿者用药后主观症状及理化检查，不良事件出现的时间、程度、持续时间及处理经过.判断不良事件的发生与药物的关系，按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”5级分类.确定不良事件的程度:轻度(不处理、不停药)、中度(停药、不处理)、重度(停药、对症处理)、危重(住院治疗、抢救).一旦出现严重不良事件，及时抢救，并按规定记录和上报.对试验中出现不良反应者，应观察和随访至症状或体征及相应理化检查恢复正常.

1.5 数据处理 将病例资料核对无误后，双份录入计算机，建立数据库.数值变量资料以表示，用SAS软件对志愿者给药前后实验室检查指标的差异进行配对t检验，给药后的组间差异进行方差分析，对不良事件进行描述性分析.

2 结果

2.1 志愿者一般资料 各组志愿者一般资料见表1.各组志愿者用药前体格检查合格，心电图、胸透及B超检查正常，实验室检查除极个别指标超过正常参考值范围，但无临床意义外，其余检查指标均正常.试验期间无退出和剔除病例.各组性别相当，无既往病史和药物过敏史.各组志愿者年龄、身高、体重及体重指数方差分析无统计学意义(P＞0.05).提示各组志愿者一般条件均衡，具有较好可比性，试验结果具有合理性及可信性.

表1 志愿者一般资料

2.2 心电图变化 各组志愿者用药前、后12 h、用药后24 h进行心电图检查，未发现有临床意义的异常变化.

2.3 尿常规变化 用药后，600 mg、3000 mg组各有1名，1200 mg、1800 mg组各有2名志愿者RBC出现升高，无临床意义;1200 mg、1800 mg组各有1名志愿者EC出现升高，无临床意义.

2.4 血常规及凝血酶原时间变化 各组志愿者用药前后血常规及凝血酶原时间检查指标见表2.各检查指标同一剂量组用药前后进行配对t检验、不同剂量组的组间差异进行方差分析.用药后个别指标超过正常值范围，但无临床意义.

表2 志愿者用药前后血常规及凝血酶原时间检查结果()

表2 志愿者用药前后血常规及凝血酶原时间检查结果()

检查指标 600 mg组1200 mg 组1800 mg 组2400 mg 组3000 mg 组±1.28 5.62 ±1.60 NEU(%) 59.45 ±7.47 59.03 ±4.20 53.40 ±4.43 53.78 ±4.66 52.75 ±9.50 52.63 ±5.90 50.97 ±7.35 53.05 ±6.87 61.02 ±6.20 849.17 ±1953.65 RBC(1012· L －1) 4.85 ±0.52 16.05 ±23.31 4.52 ±0.40 4.25 ±0.45 4.53 ±0.48 4.53 ±0.43 4.50 ±1.01 4.43 ±1.01 4.50 ±0.43 4.47 ±0.45 LYM(%) 34.33 ±6.54 34.85 ±6.56 37.75 ±8.62 37.32 ±8.61 40.40 ±10.08 39.94 ±7.87 40.03 ±7.08 38.90 ±6.35 30.92 ±14.60 40.62 ±6.50 PLT(109·L －1)212.75 ±21.06210.25 ±29.44 205.17 ±39.03184.33 ±28.58 203.83 ±24.15201.67 ±34.45 276.50 ±54.75210.67 ±30.84 313.50 ±33.05 223.00 ±27.76用药前 用药后WBC(109·L －1) 6.73 ±1.20 6.53 ±0.50 6.13 ±1.81 12.58 ±15.46 5.43 ±0.58 4.85 ±0.45 5.70 ±1.53 5.55 ±1.91 5.37用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后

续表2:

2.5 血液生化变化 各组志愿者用药前后血液生化检查指标见表3.各检查指标同一剂量组用药前后进行配对t检验、不同剂量组的组间差异进行方差分析.

表3 志愿者用药前后血生化检查结果()

表3 志愿者用药前后血生化检查结果()

3 讨论

本研究结果表明，壮骨胶囊600～3000 mg的剂量递增耐受性方案是安全、科学、可行的.淫羊藿在中医临床应用已有千年的历史，为小檗科植物.据«中国药典»记载，淫羊藿味辛、甘，性温，归肝、肾经，具有补肾壮阳、强筋骨、祛风除湿的功效，可增强机体免疫力，降压理气.

用药前后尿常规实验室指标检查，600 mg、3000 mg组各有1名，1200 mg、1800 mg组各有2名志愿者RBC出现升高;1200 mg、1800 mg组各有1名志愿者EC出现升高，t检验无统计学意义(P＞0.05)，其组间差异经方差分析无统计学意义，且均未超过正常参考值范围，故无临床意义.

血常规指标，600 mg、1800 mg组各1名，3000 mg组2名志愿者LYM(%)升高;1800、2400 mg组各1名志愿者NEU(%)升高;3000 mg组2名志愿者NEU(%)降低.

血液生化指标，1800 mg组1名志愿者GLU降低，2400 mg组1名志愿者GLU升高;3000 mg组4名志愿者GLB升高;1名志愿者TBIL及P升高;各剂量组的组间差异无统计学意义.

此外，本试验中未发现性别差异.因样本量较少，尚无法明确判定，有待于临床试验及上市后大样本研究.

本试验进行中国健康志愿者单次口服壮骨胶囊的耐受性研究，壮骨胶囊给药剂量在3000 mg内较安全，志愿者耐受性良好.

［1］李梨，周岐新，石京山.淫羊藿苷药理作用研究进展［J］.中国药房，2005，16(12):952 －954.

［2］张艺，肖崇厚，孟宪丽，等.HPLC法测定川产淫羊藿属植物的淫羊藿疳含量［J］.中国中药杂志，1995，20(5):265－266.

［3］李青南，廖进民，吴铁，等.淫羊藿提取液防治激素所致大鼠骨质疏松的实验研究［J］.中国药学杂志，1996，31(8):19－22.

［4］季晖，刘康，李绍平，等.淫羊藿总黄酮对维A酸诱导大鼠骨质疏松症的防治作用［J］.中国药科大学学报，2000，31(3):64 －67.

［5］季晖，刘康，龚晓健，等.淫羊藿总黄酮对摘除卵巢大鼠骨质疏松症的防治作用［J］.中国骨质疏松杂志，2001，7(1):8－12.