一种改进的匹多莫德制备方法

王秀娟，周 磊，杨 斌

(鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006)

匹多莫德(pidotimod)，化学名为(R)－3－［(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基］－噻唑烷基－4－甲酸，是一种全新的化学合成免疫促进剂，具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特点;既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应［1～4］.临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎等均取得了令人满意的结果，本品于80年代后期由意大利Poli化学工业公司开发，并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等.

我们参考文献［5～7］对匹多莫德的合成作了改进，以L－半胱氨酸及L－焦谷氨酸为起始原料，经2步反应成功地合成了匹多莫德样品.第一步反应L－噻唑烷基－4－羧酸的制备较文献［5］有较大改进，文献［5］中是用L－半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应，然后加吡啶和乙醇处理，成本高，污染严重;而我们只需L－半胱氨酸与甲醛反应即可，成本低，操作更简单，污染更小.第二步反应匹多莫德合成较文献［7］有较大改进，文献［7］在酯化反应中采用向醇溶液滴加乙酰氯酯化的方法操作较繁琐，我们直接用盐酸乙醇作为酯化溶剂，所得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯盐酸盐不经提纯在乙酸乙酯溶液中直接用碳酸钾中和，整个工艺操作简单，对设备无苛刻要求，收率及产品纯度高，适合工业化生产.

1 合成路线图

2 实验部分

2.1 L－噻唑烷－4－羧酸制备 于1 L三口反应瓶中，一次性加入L－半胱氨酸(100 g，0.826 mol)、纯化水(420 mL)，搅拌(不能全部溶解)，加入甲醛溶液(73 g，0.925 mol)，搅拌(完全溶解)，0～10℃搅拌析晶6 h，过滤得无色针状结晶，干燥得L－噻唑烷－4－羧酸(1)92.5 g(84.17%)，mp:195.3～196.7℃(分解)(文献值［5］:196～197℃).

2.2 匹多莫德的制备 在1 L反应瓶内加入干燥的中间体1(90 g，0.676 mol)和盐酸乙醇670.0 g，用加热套加热至回流状态，回流反应5 h，撤加热套，50℃热水减压蒸溶剂，蒸馏完毕，将所得固体用720.0 g乙酸乙酯溶解，加入180 g碳酸钾中和，保温30～40℃搅拌反应8 h，反应完毕，抽滤，滤液倾入反应瓶，冰水浴降温，降至0～10℃，再一次性加入N，N－二环己基碳二亚胺/乙酸乙酯溶液，搅拌30 min，保温0～10℃搅拌分批加入93.0 g L－焦谷氨酸(93 g，0.721 mol)，0～10℃搅拌2 h.撤冰水浴，控温20～30℃搅拌12 h.反应完毕，抽滤，滤除不溶物DCU(二环己基脲).滤液50℃减压蒸馏，得玻璃状粘油，趁热用纯化水搅拌溶解，冰水浴降温，保持5～15℃滴加氢氧化钠水溶液.滴加完毕，撤冰水浴，室温搅拌1.5 h，冰水浴降温，保持0～10℃滴加浓盐酸.0～10℃搅拌析晶2 h.抽滤，干燥得白色粉末状固体为匹多莫德125.5 g，收率76%.熔点:195.7～196.2℃(文献值［9］:195～198℃).C9H12N2O4S:IR(KBr):3 273，2 410，1 902，1 700，1 657，1 414，1 299，1 259，978，830，727，500;1H－NMR(DMSO.d): δ13.1(s，1H)，δ8.6(s，1H)，δ5.0～5.9(m，4H)，δ3.8～4.3 (m，2H)，δ2.1～2.5(m，4H);元素分析，%:C 44.46，H 4.72，N 11.20，O 26.42，S 13.20.

3 结果与讨论

以L－半胱氨酸和L－焦谷氨酸为原料来制备匹多莫德，若采用向甲醇溶液滴加氯化亚枫和乙酰氯酯化的方法所得酯产率较低，因此该文采用了直接用盐酸乙醇作为酯化溶剂，操作简单易于放大生产.在制备匹多莫德时先得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯盐酸盐用乙酸乙酯溶解后直接用碳酸钾中和，对比了不同中和温度对反应的影响，温度低于30℃反应不能进行，温度高于40℃会产生较多杂质，该步省去L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯盐酸盐的提纯可以避免使用耐酸离心机和烘箱，产品收率提高的同时降低了对环境的污染.

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