血浆置换在急性白毒伞中毒性脑病中的临床应用价值分析

[摘要] 目的 分析血浆置换清除毒肽的效果，以及毒肽能否穿透血脑屏障损害神经系统。初步明确白毒伞中毒患者中毒性脑病的发病机制和血浆置换的治疗机制。 方法 收集 2007～2012 年临床确诊的急性白毒伞中毒病例40例，应用高效液相色谱技术检测临床病例血浆置换前后血液、尿液、脑脊液以及血浆置换废液中α-鹅膏毒肽、鬼比毒肽的浓度，并同期进行肝肾功能等相关检查。 结果 治疗后血液、脑脊液中α-鹅膏毒肽浓度均低于治疗前，且第二疗程低于第一疗程，差异有统计学有意义（P < 0.05）；肝肾功能以及心肌酶谱等指标均明显低于治疗前（P < 0.05），且第二疗程低于第一疗程（P < 0.05）。 结论 血浆置换能有效降低急性白毒伞中毒后血液以及脑脊液中毒肽的浓度，保障患者生命安全，是治疗中毒性脑病的急救措施。

[关键词] 血浆置换；白毒伞中毒；中毒性脑病；鹅膏毒肽

[中图分类号] R595.7[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）32-0046-03

白毒伞（amanita verna）属于鹅膏菌属毒蕈，中文学名：毒鹅膏菌（Amanita phalloides）。南方地区发生的误食野生蘑菇中毒事件中大约85%左右由鹅膏毒蕈引起[1]。该菌毒素含量高，仅一个子实体即可致死。白毒伞中毒后病情发展迅速，常发生多脏器功能损害，死亡率超过80%。目前，鹅膏毒素已能分离鉴定，鹅膏蕈毒素分为鹅膏毒肽、鬼笔毒肽、毒伞肽3 种，对人体起主要毒性作用的是鹅膏毒肽。2011年度总结我院华南地区白毒伞中毒救治经验发现：血浆置换（HD）结合分子吸附再循环系统（MARS）或血液透析优于传统血液净化及MARS，但尚未有文献深入分析其是否能直接排出毒素，起到直接治疗作用[2]。因此，深入研究血浆置换在鹅膏毒蕈治疗中的作用机制，可以重新评估其在毒蕈中毒中的治疗地位。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2007 ～2012 年临床确诊的急性白毒伞中毒病例40 例，其中包括部分合并中毒性脑病病例。其中男性患者21例，女性患者19例，年龄最小者17岁，最大者62岁，平均（38±8.3）岁。

1.2 治疗方法

每天进行病情评估（APACHEⅡ评分）并在常规综合治疗基础上进行血液净化治疗。早期（一周内），以去除体内毒素为主，尽早采用血浆置换以去除毒素，阻止病情的发展。一般3次全量的血浆置换即可基本清除体内的毒素。对肝损害严重及伴有肝性脑病者，以血浆置换及MARS 交替进行为宜，出现肾功能损害及全身炎症反应综合征者，以血浆置换及CRRT 交替治疗。后期（一周后），对肝损害继续加重并出现肝性脑病者，以清除体内肝毒性代谢产物的肝功能支持为主，肝功能支持应首选MARS。另外，对已出现肝性脑病的患者，重视脑水肿的预防和处理。

1.3 标本采集和处理

留取治疗前后血液、尿液、脑脊液以及置换废液标本，保存于我院课题组液氮库；集中对标本进行毒肽浓度测定。

1.4 检测指标和判定

利用高效液相色谱（HPLC）技术检测确诊急性白毒伞中毒患者治疗前及第一、第二疗程血浆置换后血液、脑脊液中α-鹅膏毒肽的浓度；并同期进行肝肾功能、心肌酶谱等检查结果。

1.5 统计学处理

对本次实验数据进行统计学处理，采用SPSS 13.0软件进行分析，具有动态分布的计量资料采用方差分析，两两比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，P < 0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血液中α-鹅膏毒肽的浓度

治疗第一个疗程后，血液中α-鹅膏毒肽浓度较治疗前均有下降，差异有统计学有意义，P < 0.05，说明治疗可以有效清除血液中毒肽；HD组第一疗程、第二疗程清除率分别为62.3%、89.9%，经χ2检验χ2=4.01，P < 0.05，HD+MARS组第一疗程、第二疗程清除率分别为58.5%、88.1%，经χ2检验χ2=3.89，P < 0.05，HD+CRRT组第一疗程、第二疗程清除率分别为62.3%、91.6%，经χ2检验χ2=4.22，P < 0.05；三种治疗方法的清除率分别为62.3%、58.5%和62.3%，相互之间无差异，P > 0.05，说明三种方法之间疗效相差不大；第二疗程后，毒肽浓度较治疗前和第一疗程后均有下降，差异明显，P < 0.05，说明随着治疗的进行，毒肽浓度进一步被清除，三种治疗方法的清除率分别为89.9%、88.1%和91.6%，相互比较无差异，P > 0.05，说明三种方法均有较好的清除效果。见表1。

2.2 治疗肝肾功能、心肌酶谱指标

各方法第二次疗程治疗后，BUN、SCr等肾功能指标，ALT、AST等肝功能指标，LDH、CK-MB等心肌酶均降低，与治疗前差异明显，P < 0.05，而且BUN、AST、LDH、CK-MB已达到正常水平，说明肝肾功能以及心肌酶谱都处于好转状态，除少量指标稍高于正常值外，其余大部分指标已经正常。见表2。

2.3 治疗前后脑脊液α-鹅膏毒肽浓度

统计所有患者脑脊液中α-鹅膏毒肽浓度，发现治疗前脑脊液中α-鹅膏毒肽浓度为（15.3±5.7） μg/mL，说明毒肽能穿透血脑屏障损害神经系统，第一疗程后，脑脊液中α-鹅膏毒肽浓度为（6.3±2.3） μg/mL，低于治疗前，差异有明显统计学意义（t = 9.2607，P < 0.05），说明治疗能够有效清除毒肽，第二疗程后，毒肽浓度已降至（0.6±0.2） μg/mL，低于第一疗程和治疗前，差异有明显统计学有意义（t=16.3007，P < 0.05），说明多次治疗能进一步清除毒肽。见表3。

2.4 毒素水平与肝肾功能的关系

从上述结果中可以看出，在治疗前，血液、尿液和脑脊液中的毒肽浓度处于高浓度时，肝肾功能以及心肌酶谱等指标均处于高含量水平，治疗后，毒肽浓度逐渐降低，上述各项指标随之明显下降，并与治疗疗程相关联，在第二疗程后，基本已处于正常水平。

3 讨论

鹅膏毒肽是一类双环八肽，能与RNA 聚合酶Ⅱ不可逆地特异结合[3]，阻断了蛋白质的合成。鹅膏毒肽的毒力是在循环系统中作用的，被吸收入血后，主要与免疫球蛋白和RNA 聚合酶Ⅱ相互结合，形成稳固的复合物，抑制这些蛋白和酶的作用，这些蛋白和酶是细胞合成和分泌蛋白所需，所以体内某些有合成分泌功能的细胞（如肝细胞）将受到严重的干扰和抑制，许多重要的因子和蛋白合成减少，会造成肝细胞的坏死和裂解[4]。鹅膏毒肽的代谢途径包括以下两个：①肠肝循环途径，毒素与聚合酶解离后，经胆汁排入肠道后，又可被肠道再吸收经门静脉进入肝脏，如此反复破坏肝细胞，最终导致肝功能衰竭[5-6]；②肾脏途径，毒素经肾小球滤过，并由肾小管对毒素进行广泛重吸收，从而对肾小管造成损伤。毒蕈中毒后早期主要表现为胃肠道症状，2～3 d后胃肠道症状缓解，出现假愈期；在假愈期毒素对机体各个器官继续损害，包括肝肾功能损害以及神经系统损害，以急性肝功能衰竭尤为突出，死亡病例往往合并恶性脑水肿及脑疝[7]。

鹅膏毒肽等目前尚未有强力的解救药物进行中和，因此在急性中毒后，如不能用其他方法及时清除血液中的毒素，将严重威胁患者生命安全。近年来尝试应用血液净化技术置换高浓度毒素血液，使血液快速得到净化，首先保障患者生命不受威胁。国内研究发现，血浆置换术（HD）是目前最好的清除血液、脑脊液中毒肽的方法，其是将血液通过与正常成分血浆、血液进行置换，将机体内毒肽置换出机体血液，换上正常成分，再输入机体，以此降低了体内毒素浓度[8]。此方法能有效的清除白毒伞中所含的各种毒素，多次进行置换后，毒素的清除效果优良，毒素覆盖比传统的净化方式要更广。另外，新鲜血浆中富含因肝细胞损伤而导致不足的各种细胞因子和蛋白等，大量的补充将平衡体内缺乏的生物活性物质，可保护肝、肾功能，不使得病情进一步恶化，对于治疗后恢复有明显的促进作用。

从本研究发现：对于患者进行血浆置换，使得毒肽迅速排出了体外，第一能保障患者生命安全，第二能减弱毒肽对肝、肾等重要脏器的进一步损伤[9-10]，第三，由于毒肽能穿透血脑屏障，所以对于脑神经进行伤害，该法能有效降低脑脊液中毒肽浓度，因此也是保护脑的良好方法。另外，目前研究认为：血浆置换还可以大幅降低血胆红素、转氨酶等，进一步减弱了对肝细胞、肾细胞等其他细胞组织的损伤，更补充了各种细胞因子和免疫球蛋白等生物活性物质，可以增强机体免疫、恢复体内平衡，有利于机体的恢复。

总而言之，在中毒的抢救工作中，在缺乏特效解毒治疗的情况下，血液净化治疗可以起到有效的支持治疗作用。通过进一步研究血浆置换治疗急性白毒伞中毒的机制及白毒伞中毒性脑病的发病机制，期望为白毒伞等鹅膏毒蕈中毒制订更加明确的治疗方案，对于提高此类疾患的治愈率、降低病死率，具有十分重要的意义。

[参考文献]

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（收稿日期：2012-08-02）