亚临床甲状腺功能减退症实验研究进展

王秋虹，魏军平

（中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

随着测定血清促甲状腺激素放射免疫技术的不断改进，亚临床甲状腺功能减退症的诊断率越来越高，其发病率在我国有逐年上升的趋势，其致病机理目前尚不清楚。近年来，国内外一些学者从实验研究角度，对亚临床甲状腺功能减退症的发病机理作了一些探讨，笔者就国内外造模方法与实验研究内容做一综述。

1 造模方法研究

在对亚临床甲状腺功能减退症 （简称亚临床甲减）的实验研究中，动物模型的研究是重要环节。已有报道皆是采用诱发性动物模型，分亚临床甲减大鼠模型和亚临床甲减孕鼠模型2种。

目前国内外文献报道，亚临床甲减的实验造模方法主要有2种。①手术切除甲状腺后补充左旋甲状腺素（L-T4），这是目前运用较多的造模方法。朱帅俊［1］提出要建立亚临床甲减的动物模型，若采用甲状腺全切并用L-T4 替代的方法，L-T4的剂量应在1.00μg／100 g 体重附近。经过探索，朱氏采用予甲状腺全切wistar 鼠皮下注射剂量0.95μg／（100 g／d）L-T4的方法成功建立了亚临床甲减大鼠模型。廖虹等［2］采用甲状腺全切术后灌服优甲乐混悬液方法造模，于甲状腺全切术后连续3 d 肌肉注射青霉素3万U／kg，每日1次抗感染治疗，并饲以普通饲料和葡萄糖酸钙稀释液，第3 天起每日灌服4 mL／kg 优甲乐混悬液（10μg／mL）。刘迪杰，鲁丽等［3-5］采用手术切除wistar 鼠甲状腺后，于其背部皮下植入微渗泵，以1.0μg／（100 g／d）浓度持续泵入L-T4的方法成功建立了亚临床甲减大鼠模型。10 d 后使亚临床甲减雌鼠与正常的雄鼠合笼交配，雌∶雄＝2∶1，当雌鼠阴道涂片镜下发现精子确定为妊娠0 天，记为E0。自E15 始L-T4 剂量调整为1.05μg／（100 g／d），持续输注至仔鼠出生后10 d，从而建立了亚临床甲减的孕鼠模型。②单侧甲状腺电凝毁损法。葛金芳等［6］采用单侧甲状腺电凝毁损的方法建立亚临床甲减大鼠模型，主要通过使用RF-1 双极电凝器，24 W高频功率电凝毁损右侧及峡部甲状腺组织，保留左侧甲状腺而实现的。以上模型以实验组血清TSH 高于对照组，而实验组TT4 和对照组比较没有统计学差异作为造模成功的依据。

2 实验研究内容

2.1 西医领域研究 主要集中在亚临床甲减对循环系统的影响和对后代智力发育的影响两方面。意大利学者Nadia 等［7］比较轻度甲减和甲状腺功能正常的Wistar 大鼠不同周龄的肠系膜动脉内皮功能，发现轻度甲减可引起内皮舒张功能损伤的早期表现，提示轻度甲减能够增加与老龄相关的心血管事件的潜在危险性。美国学者Wissam 等［8］通过检测发现，自发性扩张性心肌病仓鼠模型处于亚临床甲减的状态，而对这些仓鼠进行的适量甲状腺激素治疗可逆转其心肌缺血的状态，防止其心肌细胞损失及向进行性左室功能不全发展。Rebecca 等［9］将甲状腺切除术后的SD 大鼠分3组，分别皮下植入3种不同剂量的T4 缓释微丸，研究不同甲功分级的SD 大鼠心脏功能的变化。研究发现：在轻度甲减的情况下，血清甲状腺激素水平无法准确反映其在心脏组织中的水平和心脏功能，轻度甲减的SD 大鼠处于组织内甲减的状态。

在建立亚临床甲减孕鼠动物模型的基础上，刘迪杰等［3-4］对孕鼠亚临床甲减对仔鼠学习记忆能力及海马相关基因表达的影响进行了研究。结果表明：孕鼠亚临床甲减会导致仔鼠空间学习记忆损伤，且会引起仔鼠出生后早期P3 海马BDNFmRNA 和P3、P7BDNF 蛋白水平表达下降，推测BDNF 可能参与了妊娠期亚临床甲减母体后代的脑发育。鲁丽等［5］进行妊娠早期左旋甲状腺素治疗母鼠亚临床甲减对仔鼠大脑发育影响的研究，初步结论是：孕鼠亚临床甲减会对后代学习记忆能力造成损害，影响细胞构筑及大脑细胞迁移，在妊娠第13 天之前应用L-T4治疗可有效改善后代学习记忆能力、细胞构筑及细胞迁移。

2.2 中医药领域探索 廖虹等［2］在采用甲状腺全切术后合并优甲乐灌胃造模法制备亚临床甲减动物模型的基础上，研究温肾方对动物模型甲状腺功能和血脂的影响，结果：温肾方比优甲乐能更好地调节甲状腺素水平，同时降低血清CHOL 和升高HDL-C，更好调节血脂水平。潘立文［10］在采用“甲状腺全切术＋术后皮下注射L－T4”法成功复制亚临床甲减雌鼠模型的基础上，观察温肾方对亚临床甲减雌鼠血清甲状腺功能的影响，发现温肾方可显著降低亚临床甲减雌鼠过高的TSH 水平。上述动物实验研究为临床干预此病提供了实验室依据。此外，药理研究发现：温肾助阳益气中药可通过整体调节，使亚临床甲减患者的低代谢状态有所提高，使其畏寒肢冷、神疲乏力、浮肿、纳差等症状得以缓解［11］。

3 问题与展望

在亚临床甲减向临床甲减的进展过程中，医学界针对是否需要干预、何时干预、怎样干预等问题，一直争论20 余年尚未达成共识，临床上尚需长期随访以获得循证医学证据。我国亚临床甲减的临床研究工作目前尚缺乏前瞻性、多中心、大样本、双盲随机对照的研究。诊断和治疗上需根据年龄和病情来分层似乎会成为以后亚临床甲减诊疗指南的趋势［12］。另外，基于伦理学原因，进行临床研究来探讨亚临床甲减的发病机制存在道义和方法学上的局限性，而建立亚临床甲减的动物模型进行实验研究可克服这些不足，且对研究致病机制、确定治疗方案及新药的研制等均有着重要意义。

随着研究的逐步深入，相应的亚临床甲减动物模型的发展势在必然。就以上造模方法而言，手术切除易导致甲状旁腺损伤等并发症，单侧甲状腺电凝毁损法造模简便易行。近年来，关于亚临床甲减的实验研究资料一直较少，和此病没有引起医学界的足够重视有关，另外可能和缺乏合适的动物模型也有一定关系。建立可控性强、重复性好、简便易行的亚临床甲减动物模型，是进行深入实验研究的前提，有待于以后能研制出更多的稳定的亚临床甲减的动物模型。另外，目前在中医药防治亚临床甲减的实验研究方面，无论是复方还是单味药筛选研究都较少，同时对模型研究重视不够。今后应加强中医动物模型研究，发挥中医特色，进行病证结合同步研究，建立简便、稳定的亚临床甲减中医动物模型，以进行实验研究，找出更有效的治疗方案。

［1］朱帅俊.亚临床甲状腺功能减退症动物模型的建立［D］.沈阳：中国医科大学，2008：18-26.

［2］廖虹，文建华.温肾方对亚临床甲状腺功能减退症大鼠模型甲状腺功能和血脂的影响［J］.四川中医，2010，28（12）：16-17.

［3］刘迪杰.妊娠期母体亚临床甲减对后代智力和脑发育相关基因表达影响的动物实验研究［D］.沈阳：中国医科大学，2009：13-15.

［4］DIJIE LIU，WEIPING TENG，ZHONGYAN SHAN，et al.The Effect of Maternal Subclinical Hypothyroidism During Pregnancy on Brain Development in Rat Offspring［J］.Thyroid，2010，20（8）：909-915.

［5］鲁丽，于晓会，滕卫平，等.妊娠早期左旋甲状腺素治疗亚临床甲减母鼠可改善仔鼠神经智力发育［J］.中华内分泌代谢杂志，2010，26（11）：942-947.

［6］葛金芳，赵斌，彭磊，等.单侧甲状腺电凝毁损法构建大鼠亚临床甲状腺功能减退症模型［J］.中国实验动物学报，2011，19（1）：56-58.

［7］关海霞.第十三届国际甲状腺大会纪要［J］.中华内分泌代谢杂志，2006，22（2）：203.

［8］WISSAM I.KHALIFE，YI-DA TANG，JAMES A.KUZMAN，et al.Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289（6）：2409－2415.

［9］YINGHENG LIU，REBECCA A.REDETZKE，SULEMAN SAID，et al.Serumthyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294（2）：2137-2143.

［10］潘立文.温肾方对亚临床甲减雌鼠血清甲状腺功能的影响［J］.湖北中医杂志，2011，33（10）：20-21.

［11］张暋.实用中医老年病学［M］.北京：人民军医出版社，2000：376-378.

［12］高艳明.亚临床甲状腺功能减退症—几个热点问题研究［J］.内科理论与实践，2010，5（2）：118-122.