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肝缺血再灌注肺损伤的发生机制及防治研究进展

2012-04-18周权明章加宽简秋林肖礼妹综述杨淑艳审校吉林医药学院药学院临床医学院病理教研室吉林吉林3203

吉林医药学院学报 2012年5期
关键词:细胞因子小鼠机制

周权明,张 思,徐 宁,刘 俊,章加宽,简秋林,肖礼妹综述,杨淑艳审校 (吉林医药学院药学院:.临床医学院,2.病理教研室,吉林 吉林 3203)

肝移植是治疗终末期肝病的有效手段,因此肝移植术或肝大部切除术临床上较为常见。但术中肝缺血及再灌注过程造成肺部并发症,影响移植成功率和术后病人的存活率。因此研究肝缺血再灌注(hepatic ischemia-reperfusion,HIR)肺损伤的发生机制和防治具有重要意义。本文就HIR肺损伤发生机制及其防治研究作一综述。

1 HIR肺损伤的发生机制

1.1 氧自由基的作用

Chan KC[1]等认为氧自由基的大量产生是发生HIR肺损伤的主要机制。机体氧化系统和抗氧化系统的失衡导致脂质过氧化增强,产生大量的活性氧,从而发挥细胞毒性作用,破坏肺组织结构,造成肺水肿和肺功能障碍。蔡宏波[2]等研究表明,一定时间内肝门阻断后HIR主要通过再灌注机制对肺脏产生影响,再灌时氧自由基的产生与丙二醛(MDA)聚集,可能是引起肺脏损伤的主要因素。

1.2 白细胞的作用

Shen H[3]等认为HIR过程中大量中性粒细胞(PMN)在肺组织聚集、活化,通过炎性爆发反应产生大量自由基和释放髓过氧化物酶(MPO)引起肺组织脂质过氧化,导致肺部血管通透性增加和组织损伤。蔡宏波[2]等通过复制家兔部分与全部HIR肺损伤模型,观察肺组织中毛细血管腔内WBC出现概率增多,肺泡腔内巨噬细胞增多,PMN明显增高,表明白细胞尤其是PMN在HIR肺损伤中起重要作用。

1.3 细胞因子的作用

蔡志仕[4]等研究原位肝移植缺血再灌注对肺部病理生理变化的影响,探讨肺损伤的发生机制。结果表明,移植术中移植HIR可使机体产生严重的全身炎症反应综合征,并导致早期急性肺损伤的发生。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素 1β(IL-1β)参与了急性肺损伤的发生过程。王红梅[5]等通过缺血30 min复制大鼠全 HIR模型,分别再灌注30 min、1 h、2 h、4 h,测量肺组织中的 TNF-α 的含量,发现在HIR的早期TNF-α增高明显,在1 h时达高峰,说明HIR所致肺损伤过程中,TNF-α可能发挥了重要作用。王晓琳[6]等通过阻断大鼠左、中叶肝蒂,阻断90 min后放开动脉夹,恢复被阻断肝叶血供再灌注120 min,建立部分HIR模型,结果表明HIR后释放细胞因子TNF-α、IL-1β可致急性肺损伤。

1.4 细胞信号通路的影响

谷元廷[7]等应用野生型小鼠C3h/Heouj和TLR4缺失小鼠C3h/Heouj建立HIR肺损伤动物模型,探讨肺泡巨噬细胞Toll样受体2(TLR2)的激活机制及其在HIR中肺损伤的意义,发现C3h/Heouj组缺血再灌后各时点肺泡巨噬细胞TLR2/4 mRNA表达升高,TLR2 mRNA表达持续升高,TLR4 mRNA在6 h时达到最高值,结果表明HIR可致肺泡巨噬细胞表面TLR4的激活,可上调TLR2的表达,TLR4的活化又可导致转录因子 NF-κB的激活,使 TNF-α升高。升高的TNF-α启动炎症级联反应,放大炎症信号,加重肺损伤。Xin Jin[8]等应用 BALB/c鼠建立部分HIR损伤模型,测量TLR2/4 mRNA在肺组织的表达,结果HIR组肺组织中TLR2/4 mRNA表达明显增加,认为Toll样受体在HIR肺损伤中发挥重要作用。

1.5 细胞凋亡

姜春玲[9]等通过阻断肝门30 min后开放血流,建立大鼠全HIR模型,与再灌注1 h处死动物,留取肺组织,用原位末端转移酶法检测细胞凋亡,结果发现全HIR组肺组织内凋亡细胞加剧,提示细胞凋亡可能在HIR肺损伤发生过程中具有重要意义。姜春玲[10]等研究表明,全HIR后肺组织细胞增殖与凋亡的平衡状态被打破,细胞增殖于再灌注0.5 h显著降低,此后逐渐增高,而细胞凋亡则于再灌注后显著增高,再灌注6 h达峰值,这种变化提示肝再灌注起始阶段肺损伤主要由增殖抑制、凋亡加剧引起。

2 HIR肺损伤的防治

2.1 抗氧化作用

姜春玲[11]等通过建立大鼠全HIR模型,探讨褪黑素对大鼠全HIR后肺损伤的保护作用,结果发现褪黑素通过抗氧化作用对全HIR后肺损伤产生一定的保护作用。龙波[12]等通过建立大鼠全HIR模型,观察缺血预处理对全HIR后所致急性肺损伤的保护作用,结果缺血预处理通过增强抗氧化能力,减轻肺损伤。贾长库[13]等通过复制大鼠HIR肺损伤模型,探讨肝后控制性失血处理对HIR所致肺损伤的影响,发现肝后控制性失血输血处理组血清和肺组织MDA的含量明显低于未处理组,肺组织病理损害轻于对照组,表明肝后控制性失血输血处理可明显减轻HIR所致的肺损伤。

2.2 抑制白细胞聚集

赵东[14]等观察乌司他丁对大鼠全肝缺血-再灌注肺损伤的保护作用。结果显示在HIR组大鼠肺组织MPO含量较假手术对照组明显增高,乌司他丁组较HIR组明显降低。MPO存在于PMN溶酶体内的标志酶,MPO的降低反应了全HIR过程中PMN在肺组织的减少,表明乌司他丁可通过抑制中性粒细胞在肺组织中的聚集,发挥其保护肺功能的作用。

2.3 抑制细胞因子

邓斐文[15]等通过复制HIR肺损伤模型,观察西维来司钠对家兔HIR肺组织中性粒细胞浸润及IL-8表达的影响并探讨其机制,研究发现,西维来司钠通过抑制肺组织IL-8表达,减少肺组织中性粒细胞浸润,达到减轻HIR肺损伤的效果。咸云淑[16]等通过复制HIR肺损伤模型,探讨异丙酚对HIR时TNF-α、IL-1含量的影响及其对肺损伤的保护作用。研究表明TNF-a、IL-1β等细胞因子参与了HIR后肺损伤的发生发展过程,丙泊酚可能通过抑制炎性细胞因子的表达,对大鼠HIR后肺损伤发挥保护作用。

2.4 抑制细胞信号通路途径

曾山[17]等通过制备BALB/c小鼠肝部分缺血再灌注损伤模型,研究N-乙酰半胱氨酸(NAC)在HIR肺损伤的保护作用,结果发现模型组TLR2/4基因表达较对照组明显增高,TNF-α浓度明显增加,用NAC干预后,TLR2/4基因表达较缺血再灌注组有明显的抑制作用,血中TNF-α含量较缺血再灌注组明显减少,提示NAC抑制再灌注TLR2/4的活化,降低TNF-α的分泌,从而减轻HIR肺组织的损伤。

2.5 抑制细胞凋亡

姜春玲[18]等通过建立大鼠全HIR模型,探讨褪黑素对全HIR大鼠肺组织细胞凋亡的影响,研究发现,与缺血再灌注组相比,褪黑素组病理学改变减轻;BALF总蛋白含量、细胞凋亡指数与Bax mRNA表达显著降低;而Bcl.XLmRNA表达及Bcl.XL/Bax比值显著增加,结论褪黑素可能通过影响Bcl.XL/Bax比值来抑制大鼠全HIR后肺细胞凋亡起到保护作用。

3 结语

综上所述,HIR肺损伤的发生机制比较复杂,各因素之间有相互的联系和影响,给HIR肺损伤的防治带来了诸多困难,目前关于HIR肺损伤的防治还存在许多不足之处,比如,许多研究都是建立在动物模型身上,临床上还没有得到验证,还需进一步进行实验验证和临床研究。中药较西药的毒副作用较少,因此研究开发中药对HIR肺损伤的防治具有良好的应用价值和广阔的发展前景。

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